摘要

抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome，ASS）是特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathie，IIM）的一种亚型，可累及肺部。较常引起间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），肺动脉高压（pulmonary hypertention，PH）为其少见并发症。本文报道1例抗EJ抗体阳性的ASS合并ILD引起PH患者。初始考虑PH和ILD相关，通过肺功能、右心导管、风湿免疫及肌炎抗体谱等检查，最终考虑抗EJ抗体阳性ASS相关ILD（EJ-ASS-ILD），继发3型PH（慢性肺部疾病相关肺动脉高压）。本文总结了1例ASS相关ILD合并PH患者的临床特点、诊断方法及治疗手段，希望能帮助临床医生加强对该病的认识，避免对该病的错误分类及治疗。

患者女，47岁，于2023年6月13日因“活动后胸闷气促半年”入院。患者于2022年12月新型冠状病毒感染后出现胸闷、气促表现，平地快走后症状加重。遂于2023年4月19日至我院门诊就诊，行胸部CT检查，结果示双肺间质性改变，两侧腋窝、肺门及纵隔淋巴结增大；行肺功能检查，结果提示限制性通气功能障碍，肺容积正常（FVC占预计值%为94.8%），残气正常，肺总量正常，残总比增高，弥散功能重度减退（D_LCO占预计值%为33.8%），气道阻力增高。患者自述发病以来无咳嗽咳痰、畏寒发热表现，且否认关节疼痛、皮疹、肌肉酸痛等症状，门诊给予奈诺沙星、茚达特罗格隆溴铵气雾剂治疗后，患者胸闷气促未见改善。6月7日患者再次就诊，复查胸部CT提示双肺间质性改变，两侧腋窝、肺门、纵隔淋巴结增大，较2023年4月19日CT相仿（图1, 图2, 图3）。追问病史发现患者既往存在雷诺现象5年，未就诊接受相关治疗，为进一步明确诊断治疗方案收入院。

图1~3 2023年6月7日患者胸部CT示双肺间质性病变，图3可见肺动脉干明显增粗

入院体格检查：体温36.6 ℃，脉搏79次/min，呼吸频率19次/min，血压110/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口唇轻微发绀，颈静脉未见充盈，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及明显Velcro啰音，P2稍亢进，心率79次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音，腹部体格检查未发现明显异常，轻度杵状指，双下肢轻度浮肿。

入院完善相关实验室检查，血常规：血红蛋白105 g/L，中性粒细胞百分比79.6%。平静呼吸室内空气情况下血气分析：pH值为7.44，氧分压63.1 mmHg，二氧化碳分压35 mmHg。末端前B型钠尿肽894 pg/ml，肌钙蛋白T 0.027 ng/ml。血凝检验报告：凝血酶原时间11.60 s，国际标准化比值（INR）为1.03，活化部分凝血活酶时间33.00 s，凝血酶时间14.60 s，纤维蛋白原测定3.85 g/L，D-二聚体265 ng/ml，纤维蛋白（原）降解产物1.12 μg/ml，抗凝血酶Ⅲ 83.00%。红细胞沉降率为89 mm/1 h。C-反应蛋白16.6 mg/L。免疫球蛋白：IgG 17.6 g/L，IgM 2.93 g/L，总IgE：316 kUA/L。风湿+白介素：白介素622.9 pg/ml，抗染色体抗体1.7 AI，抗SS-A抗体>8.0 AI，抗SSA60抗体>8.0 AI，抗SSA52抗体>4.8 AI。肌炎抗体谱：抗EJ阳性、抗SSA/R52kD阳性。肝炎系列、肿瘤系列、HIV梅毒检测、肌酸激酶、肝肾功能正常。

其他相关检查：心电图未见明显异常，窦性心律，长QTc间期。心脏彩色多普勒超声提示存在重度肺动脉高压，右房增大，肺动脉增宽，三尖瓣重度关闭不全，左室收缩舒张功能正常。肺动脉CTA示：肺动脉及其主要分支未见明显异常。V/Q显像示通气血流匹配。6 min步行距离为260 m，心功能Ⅲ级。6月20日行右心导管检查，测得平均肺动脉压34 mmHg，肺小动脉楔压2 mmHg，右心房压0 mmHg，SvO2 70.2%，热稀释法测得心输出量7.0 L/min，计算得心指数4.08 L·min^-1·m^-2，肺血管阻力4.57 Wood U，导管诊断为毛细血管前肺动脉高压。

鉴于患者既往存在雷诺现象，本次就诊影像学提示间质性肺疾病，同时实验室检查发现抗EJ抗体阳性，根据Connor′s分类标准，考虑本例患者符合抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome，ASS）诊断［1］。详细追问病史，患者自述病程期间曾出现间断发热，未就诊接受治疗，考虑可能为ASS活动期，给予甲泼尼龙80 mg/d联合丙种球蛋白20 g/d静脉滴注5 d，随后调整为泼尼松片30 mg/d口服维持，并联合他克莫司调节免疫功能。患者行右心导管检查测得肺小动脉楔压2 mmHg（<15 mmHg），不符合左心疾病所致肺动脉高压；V/Q显像通气血流匹配，不符合慢性血栓栓塞性肺动脉高压。患者存在ILD表现，肺功能提示D_LCO显著降低（占预计值%为33.8%）提示肺实质破坏及气体交换障碍，符合ILD继发PH的病理生理机制。患者胸部CT示ILD影像学表现在2023年4—6月相对稳定，目前不能排除ILD相关PH。考虑诊断为第三大类PH，即肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压（PH associated with lung diseases and/or hypoxia），胸部CT显示肺动脉干增粗，PH与肺血管重塑及缺氧共同相关，本例PH形成可能与ILD相关缺氧与ASS直接血管损伤并存。本例患者WHO心功能分级为Ⅲ级、6 min步行距离为260 m、末端前B型钠尿肽894 pg/ml、右心房压0 mmHg、SvO2 70.2%、心指数为4.08 L·min-1·m-2，根据指南［2］，综合评估为中危PAH，给予马昔腾坦靶向治疗。经积极治疗，患者体温恢复正常，胸闷气急好转，复查红细胞沉降率、末端前B型钠尿肽正常，血气分析示氧分压上升，评估患者病情稳定后出院。

讨论

结缔组织病可累及肺部，导致PH。系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征引起PH的报道较多［3, 4, 5］，但国内外ASS引起PH相关报道较少。ASS是IIM一种亚型，容易出现肺部并发症，其中以ILD多见，发病率高达80%，另可见胸腔积液、急性呼吸衰竭、肺动脉高压等［6］。肺动脉高压虽不是其最常见并发症，但严重影响ASS患者预后［7］。关于ASS并发PH的诊断和治疗尚未形成指南和共识，需要我们收集更多的病例资料并探索其发病机制。本病例难点在于诊断方面，肺动脉高压是结缔组织病相关还是间质性肺病相关的，即是第一大类还是第三大类的肺动脉高压，如果第一大类，则靶向药物使用尤为重要，但如果是第三大类，肺动脉平均压<35 mmHg，属于轻度肺动脉高压，本例我科诊断的抗EJ抗体阳性的ASS合并ILD导致PH患者诊治成功的案例。

PH为ASS严重并发症，为ASS患者不良预后危险因素。一项纳入203例ASS患者的多中心回顾性研究显示，PH发病率约为7.9%，与非PH的ASS患者相比，合并PH的ASS患者长期生存率显著下降（风险比=6.8，95%置信区间=3.6~73.6，P<0.001）［7］。

ASS患者发生肺动脉高压的机制尚不明确。动脉性肺动脉高压、左心疾病相关性肺动脉高压、肺部缺氧性疾病相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压均可能为ASS患者发生肺动脉高压的原因，但文献报道ILD和ASS为发生PH的主要原因［7, 8, 9］。与本文中初步推测一样，既往认为，ASS患者发生ILD后长期缺氧导致肺动脉高压。但研究发现，肺动脉高压的严重程度往往与ILD严重程度不符合，并且在一些ILD轻度且无进展的患者中也出现了PH［8, 9, 10］。有学者推测除缺氧外，血管重塑参与了肺动脉高压的形成过程［7］。已有ASS-PH病例活检发现广泛的肺动脉内膜增生［8，11］。本例患者胸部CT有两肺间质性改变，肺功能FVC占预计值%为94.3%，弥散功能重度减退（D_LCO占预计值%为33.8%），肺部间质性病变引起缺氧性肺血管收缩与重塑气体交换障碍，引发慢性缺氧，通过低氧诱导因子（HIF-1α）介导肺血管收缩及重塑。肺纤维化可迫肺小血管，增加肺循环阻力，所以本例推测ASS直接累及肺动脉以及ILD病变共同导致肺动脉高压的发生。肺血管靶向药对肺部缺氧性疾病相关肺动脉高压疗效不确定，但对PAH疗效尚可。本例患者经马昔腾坦治疗有效考虑ASS引起PAH也有直接关系。

ASS合并PH的这部分患者的临床和流行病学特征目前尚缺乏统计学研究数据。据报道ASS-PH的患者与非PH的ASS患者相比，关节炎发生率更低［10］。与报道结果一致，本例患者并无关节炎症状。另外，Hervier等［7］在ASS-PH和非PH的ASS患者之间也做了ILD的发病率、肺功能、高分辨CT的病变类型以及抗氨基酰tRNA合成酶抗体类型之间做了比较，结果发现ILD发病率、FVC、高分辨率CT的病变类型及抗氨基酰tRNA合成酶抗体类型之间并无明显差异，而D_LCO、FVC/D_LCO差异显著，ASS-PH组D_LCO更低［（38%±18%）比（53%±18%），P=0.0015］、FVC/D_LCO更高［（2.1±1.0）比（1.4±0.5），P=0.009］。本例患者D_LCO占预计值%为33.8%，FVC/D_LCO为2.8，符合文献报道的ASS-PH患者表现。对于ASS自身抗体类型是否与发生PH相关，我们进行了文献检索，但抗EJ抗体并发PH的病例很少，在Pubmed仅检索到2例［5，12］，尚需收集更多的病例来证明抗体类型与发生PH的相关性。

目前对于ASS-ILD-PH的治疗尚无指南或共识，其治疗常参考个案报道或其他结缔组织病相关肺动脉高压的治疗经验。在这些患者中，免疫抑制剂的使用也存在争议，部分患者能从利妥昔单抗、他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、激素等免疫抑制治疗中获益［10，13, 14］，而部分处于非疾病活动期的患者对治疗反应差［8］。另外，对于ASS-PH的患者是否使用肺血管靶向药，需要充分分析患者的病情，因为目前并不清楚血管重塑在特定的患者PH发病中参与的程度。如果患者肺部间质性病变仅为轻中度，但出现了肺动脉高压，则推测血管重塑为PH主要原因，推荐这类患者使用肺血管靶向药物［9］。而以ILD较为严重且考虑为PH主要原因的患者，肺血管舒张药物可以不用［10］。据研究，内皮受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂对ASS-PH患者有一定疗效［9，14］。我们参考了这些研究结论，给予患者马昔腾坦治疗后，患者很快心功能改善，活动耐量增加。

近年来，有关ASS-ILD-PH的发病机制及治疗的研究仅见病例报道，后续仍需要收集更多的ASS-ILD-PH病例开展一些大型队列研究，以获得更多的诊治经验。

参考文献（略）

作者：林浩 孙飞 王岚 宫素岗 赵勤华；第一作者单位：宁海县第一医院呼吸内科；通信作者：王岚，上海市肺科医院肺循环科

引用本文: 林浩, 孙飞, 王岚, 等. 抗EJ抗体阳性抗合成酶综合征相关肺动脉高压 1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(9): 853-855. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241121-00690.

本文转载自订阅号：中华结核和呼吸杂志

原链接戳：【病例报告】抗EJ抗体阳性抗合成酶综合征相关肺动脉高压1例

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本文完

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