一、病史简介

女，68岁，山东青岛人，2025-04-24入复旦大学附属中山医院感染病科。

主诉：反复发热伴咳嗽咳痰近2年。

现病史：

2023-06起午后低热，伴咳嗽、咳黄痰、盗汗。2023-07-05青岛当地医院就诊，胸部CT：右下肺术后改变，右肺支气管扩张伴感染，右肺下叶空洞形成，右侧胸膜肥厚。痰培养非结核分枝杆菌阳性。外院予抗NTM治疗，具体不详。症状未见明显好转。

2024-06再次反复低热，T37.5-38℃ ，多次青岛当地医院就诊，先后予青霉素、头孢、左氧氟沙星后热退，持续1-2日后再次低热。

2025-01-11起反复高热，Tmax 39℃ 。外院查血：WBC 3.94×10^9/L，N 2.93×10^9/L；CRP 38.68mg/L；胸部CT：双肺炎症，右肺支扩伴感染，右肺空洞形成。予哌拉西林+奥司他韦治疗，热峰下降， T 37.5-38℃ 。

2025-02-11至02-21 因非结核分枝杆菌肺病首次入住我科。入院后查血常规：Hb 88g/L，WBC 5.47×10^9/L，N 81.8%；ESR 112mm/h，hsCRP 71.3mg/L，PCT 0.09ng/mL。T-SPOT.TB阴性（A/B 2/0，阴性/阳性0/480），G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原阴性。多次痰分枝杆菌培养阳性，后续菌种鉴定为胞内分枝杆菌；痰曲霉培养、真菌三项阴性，痰mNGS检出鸟胞分枝杆菌复合群。予阿奇霉素0.25g qd、利福平0.45g qd、乙胺丁醇0.75g qd抗NTM治疗+美罗培南1g q8h抗普通细菌 。后因胃肠道反应，停利福平改为利福喷丁0.45g biw po。因反复发热，查PET/CT未见明确代谢增高病灶，痰脱落细胞阴性，患者拒绝肺穿刺，嘱密切随访。治疗后咳嗽咳痰较前好转，腋温波动在37.5℃左右，2025-02-21予出院。2025-03-18我院胸部CT：右肺病灶较前稍好转， 无发热，咳嗽、咳痰好转。

2025-04-23 抗 NTM 治疗2个月后，近3周仍间断发热，最高达 39 ℃。 2025-04-23复查胸部 CT: 右肺MT术后，右肺支扩伴感染、肺不张，右肺尖局部见空洞灶，右肺上叶肺毁损，右侧胸膜增厚，右侧少量胸腔积液，左肺少许慢性炎症，左肺结节，整体较前25-03-18片大致相仿，左下肺新发少许细支气管炎，纵隔多发稍大淋巴结。为进一步诊治再次收入我科。

既往史：陈旧性肺结核，支气管扩张。

手术史：2009年因右侧肺MT外院行手术治疗，切除右肺下叶，术后未放化疗。病理细支气管肺泡癌。

二、入院检查（2025-04-24）

【体格检查】 

T 37.9℃，P 90次/分，R 20次/分，BP 105/72mmHg。

神清，消瘦（体重33kg，BMI14.67），右肺听诊呼吸音低，左肺听诊呼吸音清。 心律齐，未闻及杂音；腹部平软，全腹未及压痛、反跳痛。

【实验室检查】 

血常规：WBC 9.10×10^9/L，N 87.8%，L 0.6X10^9/L ，Hb 93g/L，PLT 377×10^9/L 。

炎症标志物：ESR >120 mm/h，hsCRP 234.2mg/L，PCT 0.20ng/mL。

尿常规：尿蛋白-，红细胞 8/μL，白细胞 16/μL。

生化：ALT 10U/L，AST 21U/L，Alb 37g/L，Cr 44μmol/L

出凝血功能：PT 12.8 s，INR: 1.05，D-二聚体 1.87mg/L。

痰细菌、真菌、曲霉培养阴性，痰真菌三项示曲霉菌属DNA:阳性(Ct值:29.8)，新型隐球菌及肺孢子菌DNA阴性。 

【辅助检查】

心电图：正常心电图。

三、临床分析

病史特点：老年女性，慢性病程，主要表现为反复发热伴咳嗽、咳痰，本次入院查血见中性比、hsCRP、ESR等炎症指标升高，CT示右肺MT术后，右肺支扩伴感染、肺不张，右肺上叶毁损，右肺尖局部见空洞灶，右侧胸膜增厚，右侧少量胸腔积液，既往痰培养检出胞内分枝杆菌，抗NTM治疗后病灶有所吸收。本次痰曲霉DNA阳性，综合目前资料，鉴别诊断考虑如下：  

非结核分枝杆菌肺病：患者支气管扩张病史，慢性发热伴咳嗽咳痰2年，既往痰培养及mNGS提示胞内分枝杆菌感染，初始抗NTM治疗后症状有所改善，CT表现稍好转，因此考虑非结核分枝杆菌肺病诊断明确。

慢性肺曲霉病：患者呈慢性病程，CT提示右肺支扩伴感染，右肺尖局部见空洞灶，右肺上叶肺毁损，右侧胸膜增厚。肺CT表现典型，多次查痰曲霉DNA阳性，结合病史考虑慢性肺曲霉病，可进一步完善曲霉IgG明确诊断。

细菌性肺炎：本例患者慢性病程，反复发热，间断出现高热，伴炎症指标明显升高，既往抗细菌感染后热峰下降，需考虑合并细菌感染可能。因患者消瘦，淋巴细胞计数低（ 0.6X10^9/L ），应考虑铜绿假单胞菌、奴卡菌感染可能。应多次送痰培养，必要时送痰mNGS检测。

肺恶性肿瘤复发：患者2009年因右侧肺MT外院行手术治疗，术后未行放化疗。2025-2完善PET-CT未见明确肿瘤病灶，痰脱落细胞检查阴性，目前暂无肿瘤复发的证据，必要时行肺穿刺病理检查。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2025-04-24 痰涂片找细菌、真菌阴性，涂片找抗酸杆菌1+，XPERT.TB阴性。

2025-04-25 痰mNGS（04-24采样）：烟曲霉(检出序列数 3条)，胞内分枝杆菌 (检出序列数3条)。痰细菌、真菌、曲霉培养阴性。痰曲霉菌属DNA 阳性（Ct值 29.8）。

2025-04-26 考虑合并曲霉感染，予伏立康唑200mg qd+100mg qn抗曲霉（体重35kg），因伏立康唑与利福喷丁存在药物相互作用，更改抗NTM方案为阿奇霉素0.25g qd+乙胺丁醇0.75g qd+利奈唑胺0.6g qd。

治疗后仍反复发热，2025-04-28 进一步完善咽拭子：新型冠状病毒核酸:阳性;ORF1ab基因:30.12;N基因:31.02，予氢溴酸氘瑞米德韦片（民德维）抗新冠病毒。 

2025-05-05 胸部CT：病灶较前稍增加；停利奈唑胺，改亚胺培南/西司他丁抗感染。伏立康唑谷浓度：0.7mg/L，继续目前抗曲霉治疗。

2025-05-08 无发热，咳嗽咳痰略好转；血常规WBC 4.24×10^9/L，N 71.3%，Hb 79g/L，PLT 424×10^9；ESR>120mm/h，hsCRP 95.9mg/L，PCT 0.05ng/mL；较前好转。

2025-05-09痰细菌培养：阴沟肠杆菌 2+。患者体温平，予出院，继续阿奇霉素0.25g qd+乙胺丁醇0.75g qd+利奈唑胺0.6g qd 抗NTM治疗+伏立康唑200mg qd+100mg qn抗曲霉治疗。 

出院后随访：

2025-06-10 咳嗽、咳痰好转，门诊调整为氯法齐明100mg qd+阿奇霉素0.25g qd+乙胺丁醇0.75g qd+伏立康唑早200mg-晚100mg治疗，胸部CT：右上肺局部好转，右下肺渗出局部增多。

2025-07-14 hsCRP、ESR等炎症指标较前好转，胸部CT：较前25-06-10片右肺病变部分吸收，左下肺少许细支气管炎，较前大致相仿。继续当前治疗。

2025-09-10 咳嗽、咳痰好转，胸部CT ：较前总体相仿，局部稍有好转。痰NTM培养阳性，曲霉培养阴性，痰曲霉DNA阴性。继续前治疗。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

非结核分枝杆菌肺病（胞内分枝杆菌感染）

慢性肺曲霉病：慢性纤维化型 （CFPA）

肺恶性肿瘤术后

诊断依据：

老年女性，慢性病程，以反复发热伴咳嗽、咳痰为主要症状，血炎症标志物升高，痰培养、痰mNGS见胞内、烟曲霉阳性，肺部CT示右肺支扩伴感染、肺不张，右肺尖局部见空洞灶，右肺上叶肺毁损，右侧胸膜增厚，右侧少量胸腔积液，符合慢性肺曲霉病、非结核分枝杆菌肺病的表现，予抗曲霉+抗NTM治疗后病灶稍吸收好转，发热、咳痰等症状好转，炎症标志物明显下降，故诊断明确。

六、经验与体会

本例患者确诊为非结核分枝杆菌肺病（胞内分枝杆菌感染， NTM-PD ）合并慢性肺曲霉病（Chronic Pulmonary Aspergillosis, CPA）。合并感染发生率较低，既往研究表明NTM-PD后CPA的发病率为3–17%，多种危险因素可能导致该情况的发生：2017年Jhun等在韩国进行了一项更大规模的回顾性研究，分析了566例NTM-PD患者，发现NTM-PD后发生CPA发生的危险因素包括全身使用皮质类固醇、NTM-PD肺部为纤维空洞性改变，其他的包括老年、男性、低体重指数（BMI<18.5 kg/m2）、肺气肿等。

诊断可使用常规的CPA诊断指南进行，诊断要点包括临床特征，胸部CT典型表现，曲霉菌病原学证据及曲霉IgG水平升高等，以及排除其他诊断。该例患者有发热咳痰症状，肺部表现符合慢性纤维化型肺曲霉病（Chronic fibrosing pulmonary aspergillosis, CFPA），呼吸道标本中检测到烟曲霉，不过本例未完善曲霉IgG检测，而曲霉IgG水平升高有助于诊断CPA。治疗优先级的选择：当CPA症状显著，病变进展快者优先启动抗真菌治疗。NTM-PD病情稳定的患者，可延后抗NTM治疗（特别是M.avium）。对于重症NTM+CPA共进展病例，需MDT联合决策。本病例考虑到患者反复发热，一般情况较差，选择抗NTM和抗曲霉同时进行，治疗后监测炎症指标及随访肺CT均较前改善。

与无曲霉菌病证据的NTM-PD相比，伴有CPA的NTM-PD预后较差，共感染死亡率显著升高。因此管理 NTM-PD患者时，当患者出现迁延不愈、治疗效果不佳，合并肺毁损等情况，尤其存在上述危险因素，应注意随访其肺部曲霉感染的情况，尽早明确诊断，及时治疗。

参考文献 

[1] Phoompoung P, Chayakulkeeree M. Chronic Pulmonary Aspergillosis Following Nontuberculous Mycobacterial Infections: An Emerging Disease. J Fungi (Basel). 2020 Dec 8;6(4):346. 

[2] Jhun BW, Jung WJ, Hwang NY, Park HY, Jeon K, Kang ES, Koh WJ. Risk factors for the development of chronic pulmonary aspergillosis in patients with nontuberculous mycobacterial lung disease. PLoS One. 2017 Nov 30;12(11):e0188716

[3] Brown JS, Armstrong-James D, Ayling-Smith J, Backx M, Coleman M, Connell D, Dennison P, Downey DG, Lynch F, Lim WS, White J, Baxter C. British Thoracic Society Clinical Statement on Aspergillus-related chronic lung disease. Thorax. 2025 May 22;80(Suppl 1):3-21.

[4] Denning DW, Kosmidis C. Chronic Pulmonary Aspergillosis Is a Differential Diagnosis and Co-infection With Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease. Clin Infect Dis. 2025 Oct 6;81(3):e53-e55

作者：王旭阳 马玉燕 金文婷；审阅：胡必杰 潘珏

本文转载自订阅号“SIFIC感染视界”

原链接戳：探案丨“菌”霉交汇，难度加倍

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry