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摘要
囊性纤维化（CF）是高加索人常见的常染色体隐性遗传病之一，中国CF患者罕见，于2018年被列入中国首批罕见病目录。近年来，CF在中国逐步被认识，中国近10年报道的CF患者数超过了之前30年总和的2.5倍，预计总人数超过2万例。针对CF基因修饰的研究进展带来了CF治疗的革新。然而，汗液氯离子测定作为CF的重要诊断依据目前尚未普及，中国CF的诊治亦缺乏规范化的推荐意见，亟待编写相关共识。囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组在充分收集意见、查阅文献、多次线下和线上讨论的基础上，形成了囊性纤维化诊治中国专家共识。本共识收集了38个CF相关的核心问题，内容包括发病机制、流行病学、临床特征、诊断、治疗和康复以及患者管理等。最终形成了32条推荐意见。共识使用调整后的推荐分级的评估、制定和评价（GRADE）方法对证据评价和推荐意见进行分级。希望通过本共识，助力提高中国CF的诊断和治疗水平。
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是高加索人的常见常染色体隐性遗传病之一，囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因是目前已知的CF唯一致病基因。CF在高加索人中相对常见，发病率为1/2 000。既往我国报道CF较少，CF于2018年被列入中国首批罕见病目录［1］。近年来，CF逐步被认识，近10年我国报道的CF患者数量超过了既往30年总和的2.5倍［2］。CF的早期诊断对患者预后影响大，针对CF基因修饰的研究进展带来了治疗的革新，使欧美国家CF患者的寿命得到明显提升。目前我国CF的认识和研究均取得了一定进步，发现中国CF的临床特点和基因型与国外有所不同，但是目前中国CF的早期诊断和治疗尚存在不足，仍缺乏规范化的推荐意见。
有鉴于此，囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组在充分收集意见、查阅文献、多次线下和线上讨论的基础上，形成了《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023年版）》（以下简称“共识”）。为了筛选和纳入真正对临床工作者最有价值的信息，编写组从医护人员以及患者中收集问题，组织专家讨论，最终确定纳入38个问题，包括CF的发病机制、流行病学、临床特征、诊断、治疗和康复以及患者管理等方面。本共识在国际实践指南注册与透明化平台注册（IPGRP-2022CN167）［3］。希望通过本共识，提高中国CF的诊断和治疗水平。
涉及诊断和治疗的部分内容，参考了分级的评估、制定和评价（grading of recommendation assessment，development and evaluation，GRADE）方法，对证据评价和推荐意见进行分级，采用调整后的GRADE分级方法（见附录1，详细证据等级评价文件可在本刊网站下载）。证据质量分为“高、中、低和极低”4个等级，分别用A、B、C和D表示；将推荐意见分为“强推荐、弱推荐”2个级别，分别用1和2表示。共识工作组召开多次全体会议，对每个具体临床问题和干预措施进行了充分讨论。所有推荐意见通过Delphi法进行投票表决。投票遵守以下规则［4］：对存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施至少需要获得50%的参与者认可，且持相反意见的参与者比例需低于20%，未满足此项标准将不产生推荐意见；一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，需要得到至少70%的参与者认可。
所有参与本共识的专家成员均已签署书面利益声明，与医药企业不存在利益冲突。
一、CF的发病机制
CF由CFTR基因的双等位基因变异导致。CFTR基因位于7q31.2，基因全长约230 kb，包含27个外显子，表达的CFTR蛋白含1 480个氨基酸残基，是上皮细胞表面的一种氯离子（Cl-）通道蛋白。目前已报道超过2 000种CFTR基因变异会影响CFTR蛋白的结构或功能从而导致CF。以此为依据，将CFTR基因的变异分为6类：Ⅰ类变异，CFTR蛋白合成缺陷；Ⅱ类变异，蛋白加工和转运缺陷，CFTR蛋白无法到达细胞膜；Ⅲ类变异，门控调节缺陷，变异主要发生在核苷酸结合结构域，导致蛋白无法与三磷酸腺苷（ATP）正常反应；Ⅳ类变异，离子传导缺陷，导致蛋白的电导率降低；Ⅴ类变异，功能性蛋白在顶膜的表达减少；Ⅵ类变异，影响定位于细胞膜的CFTR蛋白的稳定性和更新周期［5］。Ⅰ~Ⅲ类变异导致蛋白功能缺失，患者的临床表现往往比较严重，而Ⅳ~Ⅵ类变异不会引起蛋白功能完全丧失，患者的肺部表现较轻，通常无胰腺功能不全［6］。
CFTR蛋白是一种ATP结合盒转运蛋白，调节cAMP介导的上皮细胞顶膜的阴离子转运，表达于汗腺、气道、胃肠道、胰腺和输精管等组织和器官，CFTR蛋白功能障碍导致跨上皮Cl-、HCO3-转运异常［7］。在管腔中，上皮细胞Cl-转运减少引起Na+和H2O重吸收增加，管腔内分泌液脱水，变得黏稠；上皮细胞HCO3-转运减少使分泌液pH值降低，管腔黏液黏稠度和酸碱性的变化导致一系列病理变化，详见临床表现部分。
CFTR蛋白功能障碍累及多器官是CF典型的临床表现。当CFTR蛋白功能障碍仅累及单一器官、不满足CF确诊条件时，称为CFTR相关疾病，包括先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD），复发性胰腺炎，支气管扩张和变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchial pulmonary aspergillosis，ABPA）等。这类疾病除与CFTR蛋白功能障碍相关外，还与表观遗传和环境因素等相关，本文不予赘述。
二、CF的患病率
【问题1】中国CF的患病情况如何？
CF在中国属于罕见病，目前报道的中国CF患者约200例，尚无基于人群调查的患病率报道。与欧美的高发病率（1/3 000~1/2 000，基因携带频率约1/29）不同，来自中国儿童罕见病基因检测临床协作系统的基因库数据预测，中国CF基因携带频率为1/167~190之间，患病率约为12万分之一［8］。来自3 058名中国健康人的数据库预测中国CF的患病率为1/64 000，基因携带频率为1/127［2］。以上数据虽然存在一定选择性偏倚和样本量不足的缺陷，但由于中国存在一定比例的CFTR基因大片段缺失或重复事件未纳入以上预测［2］，估测中国有超过2万名CF患者（证据列表1.1）。
三、临床表现
【问题2】CF常见的临床表现有哪些？
1.呼吸系统：CF患者婴儿期可表现为反复喘息和频繁肺部感染，逐渐出现持续性咳嗽［5］。自幼常出现鼻塞、流脓涕等鼻窦炎症状。欧美CF患者慢性鼻窦炎的发生率为90%~100%［9, 10］，中国为47.8%［11］。幼儿期鼻息肉对CF有强烈的提示作用［12］。少数患者可能发生自发性气胸和大量咯血。体检可见桶状胸和杵状指［11］。随年龄增长，阻塞性通气功能障碍常见（占56.8%~81.6%），1/3的CF患者出现中重度第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）降低［2，11］。影像学上，出现空气滞留、黏液堵塞、通气不均匀，随年龄增长，逐渐出现支气管扩张［2，13］。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是最常分离到的呼吸道病原体，总分离率为72%~78.0%，婴儿期亦可见呼吸道PA定植；其次为金黄色葡萄球菌，分离率30.7%~32.2%；其余菌种还包括：曲霉、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、伯克霍尔德菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌、卡他莫拉菌、非结核分枝杆菌等［2，14］。CF患者较少出现侵袭性真菌病，但ABPA常见，中国CF的ABPA发生率为17.7%~21.1%［2，11］，其症状与CF肺病类似。此外，CF幼儿发生阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的风险高于同龄健康儿童［15］。CF晚期慢性肺病可伴发肺动脉高压，后者与肺部疾病严重程度相关［16］。终末期肺病是CF患者的主要死因，占我国CF死亡病例的61.5%，死亡年龄94 d~24岁不等［11］（证据列表2.1.1）。
2.消化系统：胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PI）是CF最常见的消化系统并发症，主要表现为脂肪泻、营养不良和脂溶性维生素缺乏，婴幼儿起病可出现生长缓慢或营养不良［5，17］。消化系统常见非特有的表现包括胃食管反流病（GERD）和便秘，特异性临床表现包括胎粪性肠梗阻、远端肠梗阻综合征和CF相关肝病等；其他少见的消化系统异常包括胆石症、新生儿胆汁淤积和直肠脱垂等［18, 19, 20］。中国CF患者消化系统受累比例可能低于欧美患者［2］。CF相关肝病早期症状不典型，晚期多为肝硬化门脉高压相关表现［21, 22］（证据列表2.1.2）。
3.内分泌系统：糖尿病是CF最常见的内分泌系统表现，约20%的青少年CF患者及40%~50%的成人CF患者发生糖代谢异常［23］。CF相关糖尿病患者（cystic fibrosis-related diabetes，CFRD）中，胰岛素分泌严重下降，同时胰岛素敏感性也一定程度降低。CFRD多无明显症状，随着糖耐量恶化逐渐出现空腹高血糖［24］。CF患者也常发生骨代谢异常，成人CF患者中骨质疏松的发生率为23.5%，骨量减少的发生率为38%［25］。此外，少数CF患者还可能伴有生长激素缺乏、男性性腺功能减退等内分泌异常［26, 27］。CF患者可出现低钠、低钾血症和代谢性碱中毒等电解质紊乱，特别是在2.5岁以下的婴幼儿更加常见［28］。部分CF患者以电解质紊乱为首发表现，需要与巴特综合征相鉴别。
4.生殖系统：CF的男性生殖系统典型表现为CBAVD［29］。超过95%的高加索男性CF患者合并CBAVD［30］，中国绝大部分CBAVD为单独发生，无CF表现［31］。CBAVD患者男性第二性征正常，但由于缺乏输精管，精子不能排出，造成生育困难［32, 33］。
女性CF患者的生育能力比健康人低。导致生育力下降的原因包括：宫颈管黏液黏稠、激素水平变化、CFTR依赖的芳香酶活化等［34］。
【问题3】如何识别CF？
【推荐意见】当出现以下情况且无其他明确病因时，应警惕CF［2，11，35, 36, 37］（1C）：有CF家族史；胎粪排出延迟或胎粪性肠梗阻；胰腺外分泌功能不全，主要表现为长期脂肪泻和营养不良；婴幼儿起病的反复下呼吸道感染，特别是呼吸道病原学检测到PA、金黄色葡萄球菌；慢性鼻窦炎，尤其是幼年出现鼻息肉；胸部CT异常，如出现气体潴留、支气管扩张（上叶为著）等；假性巴特综合征；男性输精管缺如；年轻支气管扩张患者出现杵状指（证据列表2.2）。
【问题4】CF症状在不同年龄患者有无差异？
CF患者不同年龄段的临床表现见表1［6，36，38, 39, 40］。
四、诊断
【问题5】CF的诊断标准是什么？
1.出现1项或多项CF特征性临床表现（参见“【问题3】如何识别CF？”的推荐意见）或家族史符合CF，且符合以下至少1条阳性标准。
2. 汗液氯离子检测：（1）汗液氯离子浓度≥60 mmol/L，可诊断CF；（2）2次测量汗液氯离子浓度为30~59 mmol/L时，需结合基因变异情况；（3）汗液氯离子浓度≤29 mmol/L，可基本除外CF。
3.基因检测：（1）双等位基因上存在2个CF致病变异，可诊断CF；（2）存在CFTR意义未明变异，且汗液氯离子浓度、肠道电流检测或鼻黏膜电位差等测试提示CFTR功能异常，可诊断为CF［41, 42, 43, 44, 45］（1C，证据列表3.1）。
【问题6】CF的诊断流程如何安排？
【推荐意见】所有疑诊CF的患者推荐汗液氯离子检测和CFTR基因分析（1D）。
上述检查仍不能确定CF诊断的患者，建议推荐患者到CF会诊中心进一步评估，评估内容包括临床症状和器官受累的评估、重复汗液氯离子检测、CFTR基因型的进一步确定以及CF相关生理测试（鼻黏膜电位差或肠电流测定等）［1，41，46］。CF的诊断流程见图1（证据列表3.2）。
【问题7】汗液氯离子检测在CF诊断中的价值？
【推荐意见】汗液氯离子检测是CF临床诊断的金标准（1C）。
汗液氯离子水平是CFTR功能活性的生物标志物［47］。汗液氯离子水平不因年龄增长或呼吸道感染等发生明显变化［48］。受试者汗液氯离子含量为30~59 mmol/L时，需重复汗液氯离子检测，若仍在此范围，则需进行CFTR基因变异分析、其他CFTR生理测试［49］。由于中国CF患者与高加索患者的CFTR变异谱区别大，中国患者的基因变异常难以确定为致病变异［11，50］，仅依靠基因检测及临床特征诊断CF可能会导致漏诊。因此应尽量争取进行汗液氯离子检测。汗液氯离子检测还可用于与CF临床症状相似的疾病的鉴别，包括原发性免疫缺陷病、原发性纤毛运动障碍、胰腺炎、乳糜泻、炎症性肠病等（证据列表3.3）。
【问题8】CFTR基因检测在中国CF诊断中的价值和基因检测策略？
【推荐意见】CFTR的双等位基因致病变异是CF的确诊依据（1D）。
当汗液氯离子浓度在30~59 mmol/L时，检测到CFTR基因的双等位基因致病变异是CF的确诊依据［41］。在中国等CF相对罕见的国家，基因检测可以帮助实现CF的早期诊断，减少不良预后，提高患者生存率［51］。基因检测可以确定患者基因型，有利于疾病结局的预测和开展早期治疗，同时可以针对特定变异实施靶向治疗［52］。因此，CFTR基因检测在CF诊治中占有重要的地位。
对于临床诊断疑似CF或家族史阳性的患者，进行CFTR基因检测，策略如下：（1）检测CFTR基因外显子区及附近内含子区的变异，通过Sanger测序寻找是否存在已知致病的单核苷酸变异和小的插入、缺失；（2）检测CFTR基因重排，通过多重连接依赖式探针扩增（MLPA）或多重荧光定量PCR检测是否存在大片段缺失、重复或插入；（3）检测CFTR基因内含子深部和调控元件变异，通过对大的基因组区域，包括整个CFTR相关拓扑结构域的下一代高通量测序（NGS），检测内含子深部是否存在已知剪接变异及调控元件是否发生变异，或通过上皮细胞mRNA分析检测是否存在影响mRNA剪接的变异；（4）当诊断仍不明确时，采用全基因组测序或全外显子组测序，寻找可能的致病基因和致病变异［53, 54］。
【问题9】影像检查对CF的诊断价值如何？
【推荐意见】胸部CT是CF患者肺部疾病早期敏感的检测手段，且适合低龄患者，并可评价疾病进展；CF腹部脏器受累的影像学表现缺乏特异性（2C）。
胸部CT是CF患者肺部疾病早期敏感的检测手段，并且适合低龄患者［55］，并可评价肺部疾病的进展［56］。CF的影像表现包括［57, 58］：（1）支气管扩张：以双肺上叶为著；（2）支气管管壁增厚：常见于疾病早期；（3）支气管管腔黏液栓；（4）小气道受累：小叶中心结节及空气潴留；（5）其他改变包括肺大疱和肺气肿、小叶内和小叶间间隔增厚、肺不张和实变（图2~5）。
图2~5 患者男，21岁，胸部CT示双肺多发支气管囊状及柱状扩张，双肺上叶较重，扩张支气管管壁增厚，部分管腔内见黏液栓
图6，7 患者男，14岁，腹部CT示肝脏密度减低、边缘不规则，脾大，脾静脉增粗，脾静脉前方的胰腺脂肪化，正常胰腺轮廓显示不清 图8，9 患者男，32岁，腹部MRI显示胰腺明显脂肪化，同相位（In-phase）显示胰腺脂肪化，与周围腹腔脂肪分界不清，反相位（Out-phase）显示胰腺明显萎缩
CF的胰腺疾病影像学表现缺乏特异性，但可评估病变程度和范围。典型的影像学改变包括：（1）胰腺脂肪浸润及纤维化：首选超声检查，表现为胰腺回声增强、体积减小、胰腺小叶结构消失［59］。胰腺脂肪化是CT及MRI最常见的胰腺异常表现［60］（图6，7）。磁共振成像（MRI）可以有效地区分脂肪变和纤维化，前者为T1WI和T2WI高信号，后者为T1WI和T2WI低信号［60］（图8，9）。（2）急、慢性胰腺炎：影像表现与一般人群相同。（3）胰腺囊肿及胰腺囊肿症：在超声、CT和MRI均中显示良好，尤其是MRI［61］。胰腺囊肿通常较小，直径1~3 mm，无分隔或强化［62］。胰腺囊肿症为贯穿整个胰腺的多发大小不等的真上皮样囊肿，很少见［62］。
超声为CF肝脏疾病的首选检查方式，典型表现包括肝脏脂肪变性、肝硬化、门脉高压等。CT和超声对于胆管评估不敏感，可通过内镜、经皮或MR胆管造影进行评估［63］，典型表现包括肝内胆管串珠样狭窄或扩张；胆总管弥漫性或局灶性狭窄；肝内外胆管结石等（证据列表3.4）。
【问题10】如何评估CF患者的胰腺功能？
【推荐意见】粪弹性蛋白酶可作为CF患者胰腺外分泌功能评估的首选指标（2C）。
低于200 μg/g提示胰腺功能不全（证据列表3.5）［64, 65］。
【问题11】如何诊断CF相关肝病？
【推荐意见】确诊为CF且符合以下4条中的2条可诊断CF相关肝病：（1）超声证实有肝和（或）脾脏增大；（2）ALT、AST和GGT连续3次超过正常上限且持续超过12个月，并排除其他原因；（3）有肝脏受累、门静脉高压或胆管扩张的超声证据；（4）若诊断存疑，可行肝活检，表现为局灶性胆汁性肝硬化或多小叶性肝硬化［66］（2D，证据列表3.6）。
【问题12】如何识别CF患者肺部急性加重？
【推荐意见】符合以下12种体征或症状中任何4种时，需警惕肺部急性加重：痰液增多；新出现的咯血或咯血增多；咳嗽加重；呼吸困难加重；不适、乏力或嗜睡；体温超过38 ℃；厌食或体重减轻；鼻窦疼痛或压痛；鼻窦分泌物增多；新增胸部体征；FEV1较以前下降≥10%；提示肺部感染的影像学变化［67, 68, 69］（2C，证据列表3.7）。
【问题13】如何诊断CF相关糖尿病？
【推荐意见】CF相关糖尿病的诊断标准与人群糖尿病诊断标准相同（1D）。
CF患者需每年筛查空腹血糖，必要时查餐后血糖或行口服糖耐量试验。CF稳定期患者，CF相关糖尿病的诊断标准与人群糖尿病诊断标准相同。合并妊娠期糖尿病的CF患者暂时不可诊断为CF相关糖尿病，需在妊娠结束后6~12周进行相关评估［24，70］（证据列表3.8）。
【问题14】如何评估CF患者的营养状况？
【推荐意见】定期评估反映营养状况的人体测量参数，营养评估的目标是评价并监测儿童患者是否达到正常的生长发育标准，或成人患者是否维持较为充足的营养状态（1C）。
应定期评估反映营养状况的人体测量参数，应关注2岁以下婴幼儿年龄别体重和身长的百分位数、头围，2岁以上儿童的年龄别体重、身长和体质量指数（body mass index，BMI）的百分位数，以及成年个体的BMI。对于确诊CF的婴儿，应间隔1~2周进行营养的监测与随访直至评估其已处于适宜的营养状态，此后可在1岁以内每月随访1次，如可能应在整个幼儿期均维持密集的监测频率。对于年长儿童或成年CF患者，至少每3个月应进行1次评估，存在生长障碍或营养不良者应更密切地随访［46，71, 72］。生长发育指标需要与地区健康人群的标准生长曲线进行比对。需关注婴幼儿及青春期具有快速生长发育需求的特殊生理阶段。必要时可使用双能X线吸收法（DXA）或生物电阻抗法和人体测量等方法评估患者的身体成分［72］。
营养评估的目标是评价并监测儿童患者是否达到正常的生长发育标准，或成人患者是否维持较为充足的营养状态——即<2岁的患儿身长、体重应达到健康同龄儿同等生长发育状态；2~18岁的儿童及青少年BMI需达到正常同年龄同性别儿童的50百分位以上；18岁以上患者BMI需维持在20 kg/m2以上，推荐达到22 kg/m2（女性）或23 kg/m2（男性）［73］。包括脂溶性维生素在内的微量营养素、血常规、铁代谢指标、肝功能和电解质在内的营养代谢指标应每年监测1次以确保处于合理范围，成年患者应每年测量1次身高，如有条件尚应监测必需脂肪酸状况，可评价血浆磷脂或红细胞内脂肪酸水平。此外，应定期回顾患者膳食摄入、评估胰腺外分泌功能，每年筛查空腹血糖，必要时查餐后血糖或行口服糖耐量试验。
可综合上述营养代谢评价、生理功能监测进一步评估CF患者的营养风险（证据列表3.9）。
【问题15】CF需要病理学检查作为诊断依据吗？
【推荐意见】拟诊CF患者不建议首选病理组织学活检（1D）。
CF的常见累及器官及病理表现见表2。由于其病理病变在光学显微镜细胞水平缺乏特异性，对拟诊CF患者不建议首选病理组织学活检。
五、治疗及康复
CF患者自确诊起需终生治疗，多学科团队综合治疗，包括气道廓清、抗炎治疗、预防和根除感染在内的慢性肺病长期管理，胰腺替代治疗，营养和康复等全方位的管理策略，可逐渐提高CF患者的预期寿命和生存质量。
本文所提及的药物种类、给药途径及治疗剂量，常为超说明书使用，需结合当地药物的可及性、医保政策以及患者的耐受性，酌情调整。儿童用药中，不仅儿童药代动力学与成人有很大区别，而且不同年龄段儿童的药代动力学也存在差异，实际应用中，需结合年龄、体重、用药依从性及对生长发育的影响，综合选择。
【问题16】CF患者是否需要长期使用大环内酯类药物？
【推荐意见】建议合并慢性铜绿假单胞菌感染的CF患者使用至少6个月的阿奇霉素治疗（2A）。
长期使用（6个月以上）大环内酯类药物能减少CF患者的肺部急性加重频率，延缓部分患者肺功能恶化速度，尤其适用于合并PA感染或定植的CF患者［74, 75, 76, 77］。建议在使用前筛查非结核分枝杆菌，长期使用需要监测QT间期、听力和非结核分枝杆菌感染等。该治疗有潜在增加大环内酯类耐药风险，需要临床医生权衡利弊使用；推荐剂量为阿奇霉素每周3次口服，每次250~500 mg或10 mg/kg（不超过500 mg/次）（证据列表4.1）。
【问题17】CF患者是否需要长期雾化吸入高渗盐水？
【推荐意见】建议CF患者长期使用高渗盐水雾化吸入治疗（1A）。
高渗盐水（hypertonic saline，HS）雾化吸入可改善肺功能，减少成人CF患者肺部急性加重，促进病情轻微的CF儿童肺部黏液清除［78, 79, 80, 81, 82, 83］。多数研究采用3%、6%及7%的HS，4月龄及以上CF患者连续使用HS耐受性好。根据患者耐受性，推荐剂量为3%~7%高渗盐水 4 ml，2次/d雾化吸入。小婴儿急性感染时使用高渗盐水雾化有痰液阻塞导致呼吸道症状加重风险，必要时需在医务人员指导下使用（证据列表4.2）。
【问题18】CF患者是否需要长期吸入阿法链道酶（Dornase alfa，DNase）？
【推荐意见】6岁及以上CF患者建议长期吸入DNase（1A）。
DNase可提高FEV1、改善生活质量，减少肺部急性加重，降低治疗费用，耐受性好（仅有声音改变及皮疹）［84, 85］。在改善肺功能方面，DNase优于HS［85］。推荐剂量为2.5 mg，1次/d或2次/d吸入（证据列表4.3）。
【问题19】CF患者是否需要使用甘露醇吸入？
【推荐意见】CF患者在其他吸入药物不可及或不耐受时，可尝试吸入甘露醇治疗6个月以上（2A）。
甘露醇可以改善能耐受本治疗的CF患者的肺功能FEV1，耐受性较好［86, 87］，可用于学龄期或成人。可与DNase联合使用。使用前建议先进行耐受性试验。推荐剂量为400 mg，2次/d吸入，常用剂型为干粉（证据列表4.4）。
【问题20】CF患者痰培养发现PA如何处理？
【推荐意见】CF患者痰培养发现PA需要先确定感染的性质，急性感染患者以根除PA为目的，慢性定植无需根除，以减少细菌负荷及改善症状为主要目的（1A）。
CF患者痰培养PA阳性提示感染或慢性定植，需复检排除口咽菌污染，更可靠的标准为支气管刷取分泌物或肺泡灌洗液中检测到PA；也可反复多次送检痰标本，通过抗体检测或实时荧光定量PCR等辅助诊断。在确定为慢性定植前至少应3个月评估1次，间隔3个月2次及以上培养到PA［88, 89, 90］。
急性PA感染患者以根除PA为目的，慢性定植无需根除，以减少细菌负荷及改善症状为主要目的。建议早期足量应用敏感抗生素，针对不同患者个性化选择雾化吸入、口服、静脉给药等方式，必要时可联合用药，及时合理的抗生素应用可显著改善预后［91, 92, 93, 94, 95］（证据列表4.5）。
【问题21】CF患者是否应该使用雾化吸入抗生素？
【推荐意见】对于合并PA感染的CF患者推荐吸入抗生素治疗（2B）。
对于合并PA感染的CF患者推荐吸入抗生素治疗，能改善CF患者的呼吸道症状评分、肺功能及降低患者的痰菌密度，且表现出良好的耐受性。
6岁及以上患者，氨曲南雾化吸入溶液推荐剂量为 75 mg，2~3次/d，雾化吸入，使用28 d［96, 97］。
6岁及以上患者，妥布霉素吸入粉剂推荐剂量为112 mg，或妥布霉素吸入溶液300 mg，2次/d，吸入，用药28 d，停药28 d；循环3个周期［98, 99］。
6岁及以上患者，多黏菌素E吸入粉剂推荐剂量为1 662 500 U，2次/d，吸入，用药28 d，停药28 d；循环3个周期［100］。
18岁及以上患者，左氧氟沙星雾化吸入溶液推荐剂量为120或240 mg，1次/d；或240 mg，2次/d，吸入，用药28 d［101］。
阿米卡星脂质体吸入混悬液推荐剂量为590 mg，吸入，1次/d，用药28 d，停药28 d；循环3个周期［91，102］（证据列表4.6）。
【问题22】CF患者是否需要吸入或全身使用皮质激素？
【推荐意见】没有支气管哮喘或ABPA的CF患者，不建议常规吸入或全身使用糖皮质激素（2A）。
吸入或全身使用糖皮质激素不能改善没有支气管哮喘或ABPA的CF患者的肺功能或生活质量［103, 104, 105, 106］，且长期口服糖皮质激素存在不良反应的风险，例如糖尿病和生长迟缓［105］（证据列表4.7）。
【问题23】CF患者是否需要吸入支气管舒张剂？
【推荐意见】存在气道阻塞的CF患者可以短时间使用支气管舒张剂以改善症状，但长期使用的益处不确定（2B）。
存在气道阻塞的CF患者可使用支气管舒张剂短期改善症状［107］，但没有足够的证据表明长期吸入支气管舒张剂可使CF患者受益［108, 109, 110, 111, 112］（证据列表4.8）。
【问题24】CF患者是否应该使用化痰药物？
【推荐意见】CF患者可以口服或雾化吸入乙酰半胱氨酸（2A）。
CF患者使用乙酰半胱氨酸口服或雾化吸入，可能有助于维持肺功能水平［113, 114］（证据列表4.9）。
【问题25】如何处理CF患者的肺部急性加重？
【推荐意见】在CF患者肺部急性加重期，建议强化执行非抗微生物治疗，并选用具有抗PA活性的抗菌药物经验性治疗，根据细菌培养和药物敏感性试验的结果调整方案。不推荐21 d的长疗程抗感染治疗（1B）。
非抗微生物治疗是CF肺病加重治疗的重要组成部分，包括物理治疗、吸入高渗盐水、DNase或甘露醇等，通常是患者长期治疗方案的一部分，在加重期应该继续强化执行，但尚缺乏证实该策略的高质量证据［78，115, 116］。由于很多患者平日对这些治疗的依从性不佳，应鼓励他们在加重时更多地使用这些疗法；也建议患者增加气道廓清的频率（证据列表4.10.1）。
CF肺病加重期应选用敏感的抗菌药物治疗，并根据细菌培养和药物敏感性试验的结果调整治疗方案。鉴于致病菌多为革兰阴性菌，特别是PA，故经验性治疗需选用具有抗PA活性的药物［116, 117］（证据列表4.10.2）。
单药治疗或联合治疗的优劣目前暂无定论［116, 117］。一般而言，轻症或是疾病较早期的患者，可以采用单药治疗；重症或是疾病进展期的患者，可以采用联合治疗（证据列表4.10.3）。
不建议延长至21 d的抗菌药物使用。现有研究表明，针对成年CF患者出现肺部急性加重，延长至21 d的抗菌药物疗效并不优于10和14 d的疗效［118, 119］（证据列表4.10.4）。
现有证据不足以确定静脉输注抗生素的疗效优于口服或吸入抗生素的疗效［116，120, 121, 122, 123］。可据患者的临床情况、已知的本地菌株药物的有效性和个人偏好，个体化地选择方案。一般而言，轻症患者，可以采用口服或吸入方案，重症或是疾病进展期的患者，可以采用静脉治疗或静脉与吸入联合方案。对于口服治疗无效，或细菌对口服抗生素耐药，或对口服抗生素过敏或不耐受时，可以静脉给药（证据列表4.10.5）。
【问题26】CF患者合并ABPA如何治疗？
【推荐意见】CF合并ABPA患者免疫球蛋白E水平升高，同时出现肺功能和（或）肺部症状恶化，或影像学提示胸部新浸润灶，建议进行药物治疗［124, 125］（1D，证据列表4.11.1）。
【推荐意见】无糖皮质激素使用禁忌的CF患者，在ABPA加重时推荐使用糖皮质激素（2D）。建议0.5~2.0 mg·kg-1·d-1泼尼松当量（最多 60 mg/d）持续 1~2周，然后0.5~2.0 mg·kg-1·d-1泼尼松每隔1天1次，持续1~2周，根据临床和免疫学改善情况在2~3个月内逐渐减量［124, 125］（证据列表4.11.2）。
【推荐意见】如果患者出现对糖皮质激素的反应不佳、ABPA复发、皮质类固醇依赖或皮质类固醇毒性等情况，应添加伊曲康唑治疗（2D）。建议伊曲康唑初始剂量应为5 mg·kg-1·d-1，可每天给药1次，剂量超过 200 mg/d，应分两次给药（最多400 mg/d）［124, 125, 126, 127, 128］。如果无法达到治疗水平，则考虑使用其他具有抗曲霉活性的三唑类药物治疗［129, 130, 131, 132］（证据列表4.11.2）。
【问题27】CF的分子靶向治疗药物如何选择？
从根本上治疗CF，需要解决CFTR的变异及功能缺失或减退，包括应用小分子药物或基因治疗。这些措施包括纠正CFTR蛋白合成折叠错误，稳定CFTR在细胞膜的表达，增强CFTR通道的门控功能，降低CFTR蛋白被泛素系统的清除等［133］。因此，经过高通量筛选研发的小分子药物在改善CFTR分子和细胞层面的表达和功能上有一定的疗效，且临床上患者也出现了痰液排出及肺功能改善、PA定植减少、急性加重减少、症状改善等。
根据目前小分子药物使用作用机制，可以分为几类（表3）［134, 135, 136, 137, 138］，需要结合患者的基因测序结果进行选择。建议与富含脂肪的食物同服。
【问题28】是否建议CF患者接受肺移植治疗？何时推荐？
【推荐意见】CF患者在经过最佳内科治疗后仍无法改善，且出现以下情况时，可进行肺移植评估［139, 140, 141］（2C）：（1）FEV1占预计值%<30%；（2）FEV1占预计值%<40%（儿童<50%），并出现以下情况：6 min步行距离<400 m；PaCO2>50 mmHg；静息或活动后低氧；心脏彩色多普勒超声测量的肺动脉压力>50 mmHg或右心功能不全；积极补充营养状态仍持续恶化；每年2次需要静脉抗生素治疗的急性加重；需要行肺动脉栓塞术的大咯血（>240 ml）；出现气胸；（3）FEV1占预计值%<50%且肺功能快速下降或症状快速恶化；（4）出现需要正压机械通气的急性加重。
虽然尚无明确可以预测CF患者2年寿命的指标，但是FEV1与死亡风险相关［142, 143, 144］。对于CF肺移植候选者，建议呼吸与危重症团队和肺移植团队对患者的临床情况、疾病发展、治疗等进行及时沟通。对于女性、身材矮小、糖尿病、出现抗生素耐药感染如洋葱伯克霍尔德杆菌或非结核分枝杆菌感染的CF患者，应优先考虑肺移植评估或等待［139, 140, 141］（证据列表4.12）。
【问题29】如何处理CF患者的胰腺疾病？
【推荐意见】推荐CF胰腺疾病患者进行胰酶替代治疗（1A）。
胰酶替代治疗能改善大多数CF患者胰腺功能不全相关的粪便脂肪吸收，餐前或餐后服用的疗效比较尚不明确［145, 146, 147］（证据列表4.13）。
【问题30】如何治疗CF患者的肝胆疾病？
【推荐意见】不推荐无症状的CF相关肝胆疾病患者进行熊去氧胆酸治疗（2B）。
熊去氧胆酸治疗不能改善CF相关肝胆疾病的指标和预后［148］，对CF患者的胆石症亦无效，无症状者无需治疗（证据列表4.14）。
【问题31】如何处理CF患者的胃肠道问题？
【推荐意见】建议有反酸等胃肠道症状的CF患者进行抑酸治疗（2B）。
抑酸治疗可以改善CF患者反酸等胃肠道症状［149, 150］（证据列表4.15）。
【问题32】如何处理CF相关糖尿病？
【推荐意见】CF相关糖尿病推荐使用胰岛素治疗（1B）。
胰岛素能控制CF相关糖尿病患者的血糖水平，改善肺功能和营养状况，并减少微血管并发症的发生［151］。大部分患者的治疗目标是将糖化血红蛋白控制在≤7%，但需要根据患者个体情况调整治疗目标［24，70］（证据列表4.16）。
【问题33】CF患者如何进行营养支持？
【推荐意见】推荐CF患者摄入能量按同等生理条件下健康人群能量需要的110%~200%给予，并保持充足蛋白质、适宜脂肪、电解质及脂溶性维生素等摄入（1A）。
（一）CF患者应如何指导营养素摄入？（证据列表4.17.1）
1.能量：CF患者的能量摄入需要约为同龄同性别且体格相似的健康人群能量需求的120%~150%。充足的能量供应对于避免蛋白质分解和补偿亚油酸转化至关重要。国外相关指南建议可按照同等生理条件下健康人群能量需要的110%~200%设定CF患者每日能量摄入目标，同时避免出现肥胖或超重［72］。
2.蛋白质与脂肪：鉴于CF患者可能存在的反复感染、炎症，各指南均推荐，应予充足蛋白质摄入，其供能比应超过20%。脂肪摄入应达到同年龄同性别人群摄入水平，可根据患者是否合并PI、脂肪吸收不良以及营养素消耗或丢失的临床情况进行调整。能量和蛋白质等宏量营养素的需求还应参考既往生长发育状况（未成年患者）及代谢需要。存在PI者应同时调整胰酶替代治疗的剂量。
3.电解质和矿物质元素：由于CF患者会经汗液丢失多量的氯化钠，应充足补充钠盐。母乳和婴儿配方奶含钠量均较低（母乳含钠量<7 mmol/L，配方奶含钠量<15 mmol/L），建议结合天气、环境、钠丢失状况等个体化评估婴儿对补钠的需求，额外增加钠盐补充。通过测量钠排泄分数（FENa）评估钠缺乏情况，FENa维持在0.5%~1.5%提示机体钠盐摄入水平适宜。尿钠肌酐比值也可作为评价机体钠盐水平的参考（对应正常参考值范围为17~52 mmol/mmol），其与FENa具有相关性。接受母乳喂养的婴儿如存在钠缺乏风险，可按照1~2 mmol·kg-1·d-1将钠盐少量多次稀释入水或果汁进行口服补充。如环境炎热，曾进行过肠造瘘，或因呕吐、发热、腹泻、呼吸急促而增加液体丢失的婴儿可进一步增加钠盐补充达到4 mmol·kg-1·d-1。随着婴幼儿逐渐增龄且饮食逐渐添加，建议在饮食中自由摄入盐分以满足钠、氯离子的生理需要。如暴露于湿热环境或活动量增加，应评估额外补充盐/钠的需求（给予含盐食物、盐胶囊等）。
此外，由于肠道吸收不良和经常处于感染或慢性炎症状态，还需重视CF 患者对钙、铁、锌、硒等电解质及矿物质元素的需求，摄入应至少达同龄健康人群膳食建议量。
4.维生素：相较于水溶性维生素与矿物质，脂溶性维生素缺乏更易见于CF患者［152］，尤以合并PI者为著。CF患者，尤其低龄患者，明确诊断后即应进行微量营养素（主要为脂溶性维生素）的评估，包括检测血清维生素A、25羟基维生素D、维生素E、凝血酶原时间（间接反映维生素K状态）等［153］。建议常规补充脂溶性维生素（尤其维生素D、K），达到日常推荐剂量上限以上，每年规律监测微量元素水平，若更改剂量应每3个月复测［154］。
（二）应如何对CF患者进行营养支持？（证据列表4.17.2）
可根据个体营养状况及发生营养不良的风险进行分级营养干预，视情况予以患者教育与咨询、膳食行为干预，对于存在营养风险的患者增加摄入膳食的能量密度，加用口服营养补充剂或肠内营养支持，进行分级营养干预（表4）。
【问题34】CF患者如何进行呼吸康复治疗？
【推荐意见】推荐CF患者进行气道廓清治疗，并进行适当的运动（1A）。
（一）CF患者是否应该进行气道廓清治疗？（证据列表4.18.1）
气道廓清治疗（airway clearance therapie，ACT）在增加黏液排出方面具有短期效果，尚缺乏长期效应（如提高生存率或生活质量等）的证据［155］。长期以来，ACT被认为是CF治疗中最基本的工具，推荐给所有CF患者［156］。目前并没有证据支持某一种技术优于其他，应在考虑患者年龄、使用偏好、疾病严重程度、舒适性、便利性、成本等因素后，选择最符合患者需求的ACT。并应根据患者发育阶段、肺部症状、肺功能等，进行个性化调整。疾病急性加重时，可能需要改变ACT方案［157］。运动可促进痰液清除，建议将用力呼气技术纳入运动训练［158, 159］。
（二）CF患者是否应该进行运动训练？（证据列表4.18.2）
CF患者运动训练有助于提高患者身体活跃程度和运动能力，但改善肺功能的作用不明确［160］。运动训练可采取远程、视频游戏的方式［161］。电刺激对于CF患者的作用尚待研究［162］。
（三）CF患者是否应该进行呼吸肌训练？（证据列表4.18.3）
未发现吸气肌训练可改善肺功能［163］。吸气肌训练在改善CF患者吸气肌功能、运动持续时间、生活质量方面的获益尚待进一步研究［163, 164］。
【问题35】儿童CF患者与成人的治疗有哪些不同？
1.CF临床表型与并发症在儿童与成人患者中存在差异（如新生儿需关注胎粪性肠梗阻［40］，婴儿需关注假性巴特综合征［38］，中青年患者需关注生殖和性健康［165］，中老年患者需关注骨病［166］），故针对不同人群的监测和治疗也不同。
2.对于PA慢性感染，成人的重点是建立雾化抗生素方案以抑制慢性PA，而儿童患者的重点是持续监测，采取早期根除策略以预防慢性PA［36，166］。抗生素的选择方面，成人可以选择喹诺酮类，但由于喹诺酮存在影响软骨发育的潜在不良反应，18岁以下儿童慎用。
3.气道廓清技术和物理治疗需根据不同的年龄进行个性化定制［5，36］。
4.早期应用CFTR调节剂治疗，可显著延迟慢性PA感染的发生［166, 167, 168］，恢复部分胰腺外分泌功能［166，169, 170］以及降低CF相关糖尿病［166，171］的发病率。
5.肺部疾病终末期的CF患者中，儿童患者FEV1占预计值%<50%就需要考虑肺移植，而成年人一般建议<30%。
6.CF患儿常由父母及监护人进行照护，在过渡到成人阶段的照护变为自我照护，过渡的过程容易发生反复感染，需要关注。
六、患者管理
【问题36】CF患者如何随访？
【推荐意见】CF患者应进行规律随访。建议成人患者每3~6个月随访1次，儿童适当增加随访频率（2A）。
为延缓病情进展、预防并发症的出现，CF患者应进行规律随访。建议成人CF患者每3~6个月随访1次，儿童应适当增加随访频率，婴儿期建议每月随访［172］。随访内容包括对呼吸系统、肠道吸收及营养状态、CF相关肝胆疾病、CF相关糖尿病、心理状态及其他并发症等多方面进行评估［66，73，172, 173, 174, 175］。表5列出了CF患者的常规随访内容，值得注意的是，随访内容及频率应根据患者身体状态及治疗情况进行调整，如在肺功能FEV1占预计值%<50%、营养状态差或使用糖皮质激素治疗时可提前进行骨密度检测（证据列表5.1）。
【问题37】CF患者如何避免感染？（证据列表5.2）
【推荐意见】
1.推荐住院患者及门诊患者根据微生物携带状态分开就诊（1D）。
CF患者常常存在耐药的PA等病原体的定植，如有条件，建议住院患者单间隔离，门诊患者也按照耐药状态进行分段就诊，避免交叉感染［176, 177, 178］。
2.推荐CF患者及其接触者做好手卫生［176，178］（1D）。
3.推荐CF患者在医疗机构佩戴口罩，可以减少咳嗽时潜在的传染性气溶胶的释放［176，179］（1D）。
4.建议对>6个月的CF患者每年接种流感疫苗，CF患者的所有家庭成员和照顾这些患者的医疗保健相关人员每年接种流感疫苗［177，179］（2D）。
5.对于<2岁的CF患者，可考虑使用帕利珠单抗来预防呼吸道合胞病毒感染［180, 181］（2A）。
【问题38】如何给CF患者及家系成员提供遗传咨询和产前诊断服务？
CF是一种常染色体隐性遗传的单基因病，为CF患者所在家庭提供遗传咨询可以帮助识别携带者，以确保作出恰当的生育决策。此外，CF携带者筛查在CF高发的国家和地区是一种常规孕前检查，有助于评估子代患CF的风险［182］。我国目前未广泛开展该项检测。
遗传咨询主要包括以下几步：（1）收集尽可能详尽的家系和病历，包括家系成员的患病情况、生育情况和具体的临床表现等；（2）进行必要的检查和遗传学检测，包括家系致病变异筛查、先证者父母的CFTR基因检测和产前诊断等；（3）进行子代患病风险的评估；（4）将检查和评估结果告知咨询者，并提供可能的选择；（5）对咨询者进行随访和扩大的家庭遗传咨询［183］。
通过具体的临床表型、Sanger测序、NGS和CF携带者筛查等方法，检测父母是否为CF患者或携带者。当父母双方均为患者时，子代患病率为100%；当父母双方一方为携带者，一方为患者时，子代患病率为50%；当父母双方均为携带者时，子代患病率为25%。当子代有患CF的风险时，可以在孕期进行产前诊断，检测子代是否携带在家系患者或父母中发现的已知CF致病变异。若胎儿携带父母双方的致病变异，则可诊断为CF［53，184］。也可以通过胚胎植入前遗传学筛查选择不携带CFTR变异的胚胎。在遗传咨询中，需告知咨询者可采用的检查方案及其利弊，协助选择最优的检查方案，告知检查结果及降低患病风险的可能干预措施，同时告知咨询者即使子代均为患者，由于修饰基因的影响，表型也不一定相同，疾病的严重程度可能存在较大差异。
CF在中国逐渐被认识，但目前诊治尚不规范，治疗的药物也有限，很多证据，特别是治疗方面的证据都来自国外资料，这些药物是否对中国人同样有效还需要更多的临床实践。在我国CF患者的诊断和药物研发方面，还需要积累更多经验，做更多工作，包括建立符合中国特色的CF诊治路径，已有治疗手段是否能让中国患者同样获益，针对中国CF患者特有基因型的小分子靶向药物研发，以及各种治疗方式的安全性等。本共识有待今后获得更多中国人CF数据后进行修订和调整。
《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版）》编写组（以姓名汉语拼音为序）
顾问：黄尚志（中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所）、瞿介明（上海交通大学附属瑞金医院）、张学（哈尔滨医科大学）、钟南山（广州呼吸病学研究院广州医科大学附属第一医院）、朱元珏（中国医学科学院北京协和医院）
组长：田欣伦
执笔人：陈莉娜、冯瑞娥、李宏军、李景南、李融融、刘雅萍、钱莉玲、申月琳、宋元林、田代印、田欣伦、徐金富、徐凯峰、张路、张伟宏、朱惠娟
方法学专家：江梅（广州呼吸病学研究院广州医科大学附属第一医院）
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秘书：周王继（中国医学科学院北京协和医院）
参考文献（略）
作者：囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组 中国罕见病联盟呼吸病学分会 中国支气管扩张症临床诊治与研究联盟
通信作者：田欣伦，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院疑难重症及罕见病国家重点实验室 呼吸与危重症医学科
引用本文: 囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识编写组, 中国罕见病联盟呼吸病学分会, 中国支气管扩张症临床诊治与研究联盟. 囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 352-372. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221214-00971.
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）
原链接戳：【诊疗方案】囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023版）
本文完
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