导语

深入了解哮喘炎症机制，探索激素减量策略。

哮喘是一种常见的慢性气道疾病，困扰着全球数亿患者 [1]。在过去几十年间，哮喘治疗经历了从对症缓解到抗炎治疗的重大转变，糖皮质激素在这一过程中成为了关键的治疗药物，为众多患者带来了显著的临床获益。然而，随着临床实践的不断深入，传统糖皮质激素在重度哮喘治疗中的局限性逐渐被发现，高剂量或全身性糖皮质激素应用虽然在一定程度上能够缓解症状，但其带来的临床获益相对有限，还可能引起不良反应 [2-7]。鉴于此， “激素减量”成为优化重度哮喘管理的重要策略之一，旨在更好地平衡治疗效果与安全性 [3-7]。

如今，随着对哮喘炎症机制的深入理解，生物制剂不断涌现，重度哮喘治疗迎来了精准抗炎的新选择。这些生物制剂通过靶向特定的炎症通路或细胞因子，能够更精准地控制炎症，同时减少对糖皮质激素的依赖，从而在有效控制疾病的同时实现激素减量。

糖皮质激素治疗：从抗炎里程碑到临床应用局限性

起源：抗炎治疗的崛起

在20世纪80年代，哮喘治疗理念发生了重大转变 [8]。当时，学者们通过深入研究发现，气道炎症在哮喘的发生和发展中起着至关重要的作用。这一发现为哮喘治疗指明了新的方向——抗炎治疗。在这一理念的引领下，糖皮质激素类药物，包括吸入性糖皮质激素（ICS）和口服糖皮质激素（OCS），成为哮喘维持与缓解治疗的主要手段。其临床应用改善了哮喘患者的预后，成为哮喘治疗史上的一个重要里程碑。

现状：难以回避的临床困境

然而，随着糖皮质激素治疗在临床中的广泛应用，其局限性也逐渐暴露出来。

疗效“天花板”

尽管糖皮质激素在哮喘治疗中发挥了重要作用，但对于重度哮喘患者而言， 高剂量的ICS和OCS往往难以实现理想的治疗效果。

有研究表明，相较于使用中剂量ICS，增加至高剂量ICS并未显著改善患者的肺功能 [9]或降低急性发作风险 [10]。一项前瞻性研究发现，即使接受2周OCS强化治疗后再接受长期高剂量ICS-LABA联合OCS治疗，仍有多达74.5%的重度哮喘患者难以实现哮喘控制 [11]。

这种疗效的“天花板”效应，使得临床医生在面对重度哮喘患者时，常常感到力不从心。

不良反应显著

更令人担忧的是，OCS以及长期大剂量ICS的使用还可能带来一系列严重的不良反应。

OCS相关不良反应

使用OCS可引起不良反应已成为哮喘治疗领域的“共识”。据统计， 多达93%的重度哮喘患者至少存在一种与OCS过度使用相关的疾病
[5]。

具体而言，长期使用OCS可引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等一系列严重的健康问题 [2]。 这些不良反应不仅严重影响患者的生活质量，还可能对患者的长期健康造成不可逆转的损害
[5,7]。

一项横断面调查 [6]比较了肺部疾病（包括哮喘、慢阻肺病和肺泡炎）患者使用OCS和未使用OCS的不良反应发生情况。结果显示，OCS组患者的骨折累计发生率为23.2%，而对照组为14.7%。此外，OCS组在肌无力、白内障、口腔念珠菌病等不良反应的发生率上也显著高于对照组（详见表1）。

表1：OCS组和对照组的不良反应发生率对比 [6]

更值得关注的是， 即使短期使用OCS，其不良反应亦不容忽视。研究表明，即使OCS累计使用剂量低至0.5~1.0g泼尼松当量，也会显著增加各种急性和长期不良反应的风险，且部分影响可能无法逆转 [7]。

一项美国队列研究 [12]探索了短期（＜30天）使用OCS的危害，结果表明，相较于未使用OCS，在开始OCS治疗后30天内，患者的败血症、静脉血栓栓塞以及骨折发生率显著更高（P均＜0.001），且这一差异在给药后31~90天内仍持续存在（详见表2）。

表2：短期使用OCS与未使用OCS的不良事件发生率对比 [12]

注：P均＜0.001

ICS相关不良反应

哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的，但长期使用高剂量ICS后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制、增加肺炎发生的风险等 [2]。ICS在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适、念珠菌感染，吸药后应及时用清水含漱口咽部 [2]。

一项英国观察性队列研究 [4]显示，对于使用高剂量ICS的患者，其主要心血管不良事件发生风险增至 4.63倍（HR：4.63，95%CI：2.62-8.17）。此外，患者的心律失常、肺栓塞、肺炎等其他不良结局风险也有所上升。

事实上，鉴于糖皮质激素治疗的局限性，指南对其在重度哮喘中应用的推荐也较为谨慎。我国的《支气管哮喘防治指南（2024年版）》（以下简称“中国哮喘指南”） [2]
强调，低剂量OCS是使用第4/5级治疗方案后仍控制不佳的最后治疗手段，表明其使用优先级应在生物制剂之后；并指出仅在使用中剂量ICS-LABA和（或）第三种控制药物（如LAMA等）依然无法达到良好控制时，才考虑使用高剂量ICS-LABA 3~6个月。

这一推荐不仅反映了对糖皮质激素潜在风险的重视，也提示临床医生在面对使用OCS或高剂量ICS的哮喘患者时，应将“激素减量”列为管理目标之一。而为了更好地实现这一目标，近年来学界在哮喘治疗领域不断探索新的方法和策略，其中对哮喘炎症机制的深入研究为突破传统治疗瓶颈带来了新的希望。

剖析EOS炎症机制：精准治疗策略助力糖皮质激素减量

沿着这一探索方向深入挖掘，近年来，对哮喘炎症机制的研究揭示了嗜酸性粒细胞（EOS）在哮喘炎症网络中的核心地位，为开发生物制剂提供了理论依据。

EOS炎症机制解析

当气道上皮细胞暴露于过敏原或其他刺激物时，会激活2型固有淋巴细胞（ILC2）和2型辅助性T细胞（Th2），导致白介素（IL）-5、IL-4、IL-13等细胞因子表达上调，进而介导EOS的分化、激活、募集和浸润过程 [13,14]。随着EOS的活化与募集，它们会释放白三烯、主要碱性蛋白（MBP）等多种炎症介质及毒性蛋白颗粒，引发气道炎症反应，导致气道高反应性、黏液过度分泌、气道重塑等病理改变 [15]。

在重度哮喘患者中，气道炎症反应更为显著： 气道炎症水平更高、EOS等炎症细胞数量升高更明显、气道上皮损伤程度更严重
[16]。这些特征不仅使得重度哮喘患者的症状更为频繁且严重，也提示EOS及相关炎症通路是治疗重度哮喘的重要靶点。

精准靶向治疗突破及循证依据

随着对EOS炎症机制的深入理解，针对不同靶点的生物制剂应运而生。这些生物制剂的出现，为实现“激素减量”这一重要管理目标提供了有力支持。目前可用于哮喘治疗的生物制剂包括抗IL-5Rα单抗、抗IL-5单抗、抗IL-4Rα单抗和抗IgE单抗。这些药物通过精准靶向EOS或相关炎症通路，抑制气道炎症水平，减少糖皮质激素使用。中国哮喘指南对各药物作用机制进行了介绍 [2]。

例如，抗IL-5单抗可特异性结合IL-5，阻断IL-5信号通路，抑制体内的EOS的生物活性并使其数量降低至正常水平，从而控制EOS所介导的炎症，推荐用于外周血EOS计数≥150个/μL或≥300个/μL的重度哮喘患者 [2]。而抗IL-5Rα单抗则可直接与EOS表面的受体结合，抑制EOS的成熟分化，亦可募集自然杀伤细胞，通过抗体依赖性细胞毒作用降低EOS水平，其用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者，可快速降低外周血、痰及组织EOS计数 [2]。

这些生物制剂在减少糖皮质激素使用方面表现出色：

抗IL-5Rα单抗：SHAMAL研究显示，接受抗IL-5Rα单抗治疗32周，92%的SEA患者可实现ICS-福莫特罗减量，且减量期间哮喘控制较对照组未出现有意义的变化 [17]。另一随机对照研究显示，抗IL-5Rα单抗治疗后，患者的最终OCS剂量中位值较基线降低75%，安慰剂组仅降低25% [18]。PONENTE研究同样探索了抗IL-5Rα单抗在OCS减量方面的疗效，其结果显示，在开始使用抗IL-5Rα单抗后，超过90%的患者实现了OCS减量至≤5mg/天，超过60%的患者可完全停用OCS[19]。

抗IL-5单抗：一项多中心随机对照研究显示，经抗IL-5单抗治疗20周，SEA患者实现OCS减量的可能性是安慰剂组的2.39倍（P=0.008） [20]。另一回顾性队列研究显示，抗IL-5单抗治疗后的12个月随访期间，每个季度使用高剂量ICS的患者比例逐步下降 [21]。

注：以上研究结果来自不同研究，请勿进行直接比较。

此外，抗IL-4Rα单抗和抗IgE单抗治疗亦可减少OCS用量 [2]。这些生物制剂的出现，不仅为重度哮喘患者提供了更精准、有效的治疗选择，也为实现“激素减量”提供了有力支持。

小结

糖皮质激素可谓是哮喘管理中的“双刃剑”。一方面，它显著改善了哮喘控制；另一方面，其潜在风险也不容忽视。随着研究的不断深入，学界对其“两面性”有了更深刻的认识，治疗决策也相应调整。抗IL-5Rα单抗、抗IL-4Rα单抗等生物制剂作为精准靶向抗炎的新策略，不仅可有效改善哮喘控制，还能少糖皮质激素的用量，帮助患者摆脱其不良反应的困扰，成为实现“激素减量”这一关键管理策略的有效手段。

调研问题：对于使用中剂量ICS-LABA治疗未控制的重度哮喘患者，您会如何调整其治疗方案？ 

根据患者表型选择生物制剂

升级至高剂量ICS-LABA

加用OCS维持治疗

加用茶碱类药物

参考文献

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