过敏性肺炎（HP）是一种与环境暴露相关的间质性肺疾病（ILD）。为何在环境中，有些人会发病，而有些人并未发病？这与个体的敏感性、基因和环境抗原暴露有关，HP为吸入抗原引起的免疫介导反应，其病理上累及肺实质、小气道的炎症和/或纤维化。这里必须提到小气道，因为后面我将与大家分享的病理和影像都与此有关。

HP的诊断方面，主要涉及已知抗原暴露、临床表现、影像学、实验室和病理学结果。美国流调显示HP占ILD的20%。HP一直被临床所低估，我认为主要有几个因素：1、吸入抗原：抗原暴露的识别和确定（缺乏有效的方法）；2、胸部CT炎症和/或纤维化：需要和各种ILD鉴别，特别是fHP与IPF；3、免疫介导反应：大家比较重视BALF肿瘤细胞、结核菌和病原菌等的检查，对BALF细胞分类重视程度不够。

HP按照传统分类可分为急性、亚急性和慢性。急性通常为短期高水平致敏原暴露，患者出现发热、呼吸困难，影像学可见大片磨玻璃影；亚急性是低水平致敏原的持续暴露，数周到数月产生间质性肺疾病，影像学可见例如马赛克征、奶酪头征等；慢性则最终走向“肺纤维化”。

HP传统分类也存在一些问题。比如：临床实践中不容易划分，存在定义模糊，分类随意现象。对HP自然病程发展及预后评估价值有限：部分患者预后良好，暴露因素消除后可痊愈；部分患者无论急性、亚急性、慢性，暴露因素消除后仍持续进展。根据影像学和/或病理学是否存在纤维化分类为纤维化型/非纤维化型，更利于反应临床过程，避免环境因素。

一、2020年ATS/JRS/ALAT关于HP的诊断指南

2020年，ATS/JRS/ALAT关于HP的诊断指南更新了HP的分类，将HP分为非纤维化型HP和纤维化型HP。既然如此，都已经进展到肺纤维化，对于fHP直接抗纤维化治疗就可以？并非如此，对于HP，识别暴露因素非常重要，如果暴露因素持续存在，疾病会进一步进展。同时激素以及免疫抑制剂的治疗也有一定疗效。

ATS/JRS/ALAT在HP诊断指南更新HP分类之前，HP并没有明确的定义，更新分类后有了清晰的定义和概述：HP是一种影响肺实质和小气道的炎症和/或纤维化疾病，通常是由易感个体对明显或隐匿的吸入抗原发生免疫介导反应引起。HP临床表现和结局存在异质性。咳嗽、呼吸困难为主要表现，较少可有流感样症状，发病可急性/隐匿/反复。非纤维化型避免暴露后预后良好，纤维化型，生存率降低。HP诊断依据：暴露史，胸部HRCT特征，BALF细胞分类和组织病理。

关于HP的暴露因素，这张表格囊括了几十种物品和上百种场景。HP与“吸入”密切相关，直径＜5微米的物质能通过吸入到达并沉积在肺泡，如：微生物（真菌、细菌），动物蛋白/酶（皮毛、羽毛、粪便），低分子量化合物，药物，金属粉尘。此外还有数百种存在这些物质的职业环境，如：农民肺、蘑菇肺等，多见于从事农业林业工作人群。

对于如此繁多的吸入物、场景，临床医生当如何去询问暴露史？问卷调查表是一个评价暴露因素的方式。但不同地域环境差别较大，比如北方、南方以及亚热带和温带地区的情况各不相同，怎么办呢？我们推荐适合当地的“个体化问卷”。同时，也建议进行HP相关抗原血清IgG抗体测定。然而，想要查找到全部过敏原仍然很困难，除了查清暴露史，可从影像学特征入手。

HP相关影像学术语有多种。如：马赛克衰减、空气陷闭、马赛克灌注、三密度征。影像背后的病理基础是理解影像特征的关键，我认为可以这样去理解，病理方面只需要记住一点：支气管为中心的肉芽肿性淋巴细胞肺泡炎。吸入后在肺泡出现肺泡炎，CT出现密度增高影；其余正常组织密度则为正常；存在支气管为中心的炎症，呼气时就会空气陷闭出现过度充气的低密度影，因此形成高密度、低密度和正常密度的三密度征。

影像具有哪些特征？非纤维化型和纤维化型有各自的特征，以上为非纤维化型HP胸部HRCT特征。肺实质浸润表现：磨玻璃影、马赛克征；小气道病变表现：小叶中心结节，空气陷闭；病变分布：弥漫分布。具体典型HP和符合HP的HRCT表现见表格。

这是非纤维化型HP胸部HRCT特征。A：小叶中心结节，说明存在支气管的病变。B：吸气像马赛克衰减，C：呼气像空气陷闭。空气陷闭，我们必须了解它是呼气像，密度低的部分是病变，提示支气管的病变，呼气时无法呼出，因此会形成黑色的、密度减低的影像学表现。

以上为纤维化型HP胸部HRCT特征。有肺纤维化表现、肺纤维化分布特点为中肺为主，头尾轴向随机分布、小气道病变表现。肉芽肿性结节形成后，随着时间的演变，部分病人可以发展为纤维化，机制可能与基因有关。

虽然第一张图都是蜂窝和网格，但纤维化沿着支气管分布，它不是从外周长进来的。而小气道病变的图可以看到密度不均匀，就是三密度征。因此，当我们看到这种情况，需要考虑是不是纤维化型HP。

我们必须重视BALF的细胞分类。一项研究，将IPF和HP的BALF淋巴细胞进行了比较，得出结论，与IPF患者相比HP的BALF中淋巴细胞明显增高，非纤维化型高于纤维化型。然而，cutoff值到底在哪？从20%、30%和40%的比例来看，虽然＞20%的敏感性较高，但是特异性较低；30%的情况下，敏感性和特异性都达到比较好的水平。因此，对非纤维化型和纤维化型都进行了指导：非纤维型HP，推荐进行BALF细胞分类淋巴细胞分析；纤维化型HP，建议进行BALF细胞分类淋巴细胞分析。

作为呼吸科医生，我们需要了解病理特征，以便向病理医生提出需要病理重点查看的内容。非纤维化型包括细胞型间质性肺炎、细胞型肺泡炎、细胞型支气管炎，并形成不良肉芽肿。因此，当怀疑过敏性肺炎时，就需要确认是否能看到肉芽肿，纤维化的炎症是否沿胸膜下分布？或者是支气管分布？

非纤维化型HP组织病理学特征↑

纤维化型HP组织病理学特征↑

以上为非纤维化型HP和纤维化型HP的组织病理学特征表，可以对比起来看。 

接下来是HP的诊断。见以下流程图，首先根据HRCT的特征分为：典型HP，可能HP，不能确定HP；其次关注有无暴露史；第三为BALF淋巴细胞比例；最后为组织病理表现，根据以上具体情况分为：确定的HP，高度/中度/低度确信HP。

典型影像表现、有暴露史，再加BALF淋巴细胞，就可达到高度确信诊断。如果影像典型，问不出暴露史，但BALF淋巴细胞较高，也可达到中度确信诊断。在此再次强调，一定要重视BALF和询问暴露史，对于不能明确的病人活检也非常必要。

HP诊断流程图

以上为HP的诊断流程，影像典型，对暴露因素进行评估，并进行BALF的分类，如果符合，就可以进行多学科讨论，以便快速达到临床诊断。如果依然不能诊断，需要重新评估暴露史、多学科讨论，并进行活检。

二、纤维化型HP与f-ILD，IPF及PPF

纤维化型ILD

为什么要强调纤维化型HP与f-ILD与IPF的关系？首先要了解何为纤维化型ILD，影像学在纤维化上表现的ILD。纤维化主要看两个特征，即牵拉性支气管扩张和蜂窝。上图中橙色的ILD均可能部分发展为f-ILD，在此不再过多赘述。

上图提示纤维化型ILD进展为PPF的比例，可见HP中有一定比例的患者可发展为PPF。

上述研究提示了进展为PPF的危险因素[1-2]。该研究分析了数种ILD，可以看到，较低的FVC基线水平，基础纤维化程度等都是进展为PPF的危险因素。对于HP，与MUC5B+/TLD+(基因变异)相关，该基因变异为进展为PPF的危险因素之一。

HRCT可能呈UIP表现的ILD：IPF，药物相关ILD，f-HP，部分CTD-ILD，结节病。注意鉴别要点：1.特发性肺纤维化；2.药物相关ILD：用药史；3.纤维化型HP：暴露因素，HRCT特征，BALF细胞分类，组织病理；4.CTD-ILD：病史体征相关抗体（RA/SSc/MCTD/MPA）；5.IV期结节病。

三、纤维化型HP与IPF的鉴别

关于纤维化型HP与IPF的鉴别，首先再回顾一下IPF。特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明，慢性致纤维化的间质性肺炎。组织病理学和/或影像学HRCT表现为普通型间质性肺炎（UIP）。本病主要发生于老年人，其特征为进行性加重的呼吸困难，肺功能减退，预后差。鉴别要点：1、IPF好发于老年男性，fHP没有性别和年龄的倾向；2、暴露识别；3、HRCT影像特征；4、BALF细胞分类淋巴细胞分析；5、病理特征。

对于暴露因素的识别，需要强调两点：一、问卷调查表规范评价暴露因素：不推荐也不反对，推荐个体化的问卷；二、HP相关IgG抗体：建议使用相关抗体检测。

根据HRCT表现可分为确定UIP、可能UIP、不确定UIP和不是UIP。

HRCT为确定UIP表现，病理诊断UIP的可能性很大，有＞90%的信心。HRCT病灶分布特征：胸膜下、基底部为主分布，经常异质性（正常肺间混杂有纤维化），偶尔呈弥漫性，两肺可以不对称。HRCT表现为蜂窝影，伴或不伴牵拉性支气管/细支气管扩张，不规则小叶间隔增厚+网格状影+少量的GG0，可有肺骨化影；HRCT可能UIP的表现，病理诊断UIP的可能性是暂时的高置信度（70%-89%）。HRCT病灶分布特征，胸膜下、基底部为主，经常的异质性(正常肺间混杂网状影和牵引性支气管/细支管扩张。HRCT表现为网状影伴牵拉性支气管/细支气管扩张，可有少量GG0，无胸膜下受累改变。

HRCT不确定UIP的表现，病理诊断UIP的可能性是暂时的低置信度（51%-69%）。病灶分布特征为弥漫分布，没有胸膜下分布优势。HRCT表现为肺纤维化但不提示特殊病因，无蜂窝状影，牵拉性支气管扩张/细支气管扩张。

HRCT不是UIP的表现，病理诊断UIP的可能性低，非常低的置信度（＜50%）。病灶分布特征为支气管血管周围分布伴淋巴管周围分布 （结节病），伴上肺或中肺（纤维化HP、CTD-ILD和结节病），伴胸膜下不受累 （NSIP或吸烟相关IP）。HRCT表现，肺窗：囊状影（LAM、PLCH、LIP及DIP）；马赛克征或三密度征（HP）；GG0为主（HP、吸烟相关/药物毒性、肺纤维化AE）；丰富的小叶中心小结节影（HP、RB）；小结节影（结节病）、实变（OP）。纵隔窗：食管扩张（CTD）、胸膜斑（石棉肺）。

对于HRCT影像特征的鉴别，若是纤维化型HP，纤维化表现为网状结构伴结构扭曲，可存在牵拉性支气管扩张和蜂窝，但不突出。纤维化分布为头尾和轴向随机分布，中肺野分布为主，下肺相对受累较少。小气道疾病表现是边界不清的小叶中央结节；马赛克征，三密度征和/或气体陷闭。而IPF的纤维化表现，典型UIP：蜂窝影，伴或不伴牵拉性支气管/细支气管扩张，不规则小叶间隔增厚+网格状影+少量的GG0；可能UIP：网状影伴牵拉性支气管/细支气管扩张。可有少量GG0。纤维化分布以胸膜下，基底部为主。无小气道疾病表现。

HRCT影像特征鉴别——fHP，注意，A.三密度征；B.正常肺组织中高密度影；C.吸气相正常肺组织中低密度影；D.呼气相进一步证实空气陷闭。

HRCT影像特征鉴别——UIP，A,C.冠状位矢状位胸膜下，蜂窝、网状结构。B,D.冠状位矢状位胸膜下，网状结构和牵拉性支扩，无蜂窝，少许磨玻璃。

关于BALF的细胞分类，与IPF患者相比，HP的BALF中淋巴细胞明显增高，非纤维化型高于纤维化型。

非纤维型HP：推荐进行BALF细胞分类淋巴细胞分析；纤维化型HP：建议进行BALF细胞分类淋巴细胞分析。

对于要不要进行肺活检以及活检方式的问题。对于经过充分临床检查和MDT后仍不能明确诊断者需要肺活检。纤维化型HP，TBLB不推荐也不反对，建议进行TBLC，仍未明确下建议SLB；IPF，TBLB取材太少，不可能做出诊断，因此不予推荐，有条件的推荐TBLC和SLB。

纤维化型HP和IPF的组织病理特点，注意区分。

组织病理——UIP，注意，A.斑片状纤维化，蜂窝改变，成纤维母细胞灶，胸膜下分布；B.纤维化局限于小叶外周。

组织病理——纤维型HP，A.少细胞纤维化，结构扭曲，胸膜下分布UIP表现，粗箭头提示中心小叶纤维化；B.支气管纤维化，肉芽肿，间质性慢性炎症。

总结

1.2020年指南将HP分为非纤维化型和纤维化型，基于暴露史，胸部HRCT特征，BALF淋巴细胞增高部分患者可做出诊断，对于不能做出诊断者可考虑TBLC或SLB。

2.纤维化型HP需与其他f-ILD鉴别。

3.纤维型HP与IPF的鉴别最具挑战性，暴露识别，HRCT中存在小气道疾病表现，BALF淋巴细胞增高，病理存在气道中心性纤维化和肉芽肿为鉴别要点。

【参考资料】：

1. Sujeet K Rajan, et al. Eur Respir J. 2023 Mar 30;61(3):2103187.

2. Mark G J P Platenburg, et al. Medicina (Kaunas). 2023 Feb 5;59(2):296

专家介绍

唐小葵

博士，主任医师，教授，硕士生导师；重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科；中国抗癌协会肿瘤防治科普专委会委员，中国研究型医院学会呼吸病学专委会间质性肺疾病多学科诊治专家委员会委员，中国罕见病联盟呼吸病学分会重庆工作组委员，中国老年学学会老年医学委员会第二届老年呼吸与危重病专委会委员，重庆市医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病学组组长，成都高新医学会西部间质性肺疾病专委会副主任委员，重庆市医学会呼吸病学专委会第六届委员会呼吸治疗学组副组长，重庆市中西医结合学会呼吸治疗专委会副主任委员；在国内外各级期刊发表论文60余篇，其中以第一作者和通讯作者发表SCI论文9篇；曾于法国巴黎五大和北京协和医院访学。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢唐小葵教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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