首先，从临床病例引出我们的主题。这是我接诊的一个病例，女性，60岁，无吸烟史，经查体发现多发磨玻璃结节（MGGN）。其双肺存在多个磨玻璃结节，大小不一，形态不同，包括纯磨玻璃结节、混合性磨玻璃结节。此类多灶性病变应如何处理？

在单发磨玻璃结节病例中，恶性高风险的磨玻璃结节，通常可以采取手术切除方法处置，然而这一例患者的病情并非单一手术所能解决。相信大家在临床实践中也会常常遇到此类病例。因此，我将就多灶性磨玻璃结节与多原发性肺癌的相关问题与大家分享。分别从以下四方面展开论述：MGGNs的概念与分类、MGGNs相关临床问题及思考、基于进化轨迹的多原发性肺癌（MPLC）临床处理策略和未来展望。

一、MGGNs概念与分类

磨玻璃结节可根据数量来分，单发的叫局灶性，两个以上为多灶性。多灶性磨玻璃结节是指在HRCT上出现两个或两个以上直径≤3cm的结节影。在CT检查时即同时存在多个结节，我们称之为同时多灶性磨玻璃结节，而在初次手术后或随访过程中有新发结节，则称为异时多灶性磨玻璃结节。在众多的磨玻璃结节中，通常存在1-2个具有重要临床意义的主病灶（或称为主结节、主导结节），这对后续诊疗方案的制定具有重要意义。

MGGNs的流行病学调查显示，多原发性肺癌（MPLC）在接受筛查人群中的发病率约为0.01%至0.54%，占新诊断肺癌病例的2.5%至20.8%。约80%的多原发性肺癌病例可表现为多发磨玻璃结节（GGN），因此需引起临床医生的重视。 [1-

2]

从临床角度而言，MGGN的主要涉及两大核心问题：其一，病变性质为何？其二，无论性质是否完全明确，应如何制定后续临床处理方案。

MGGN与MPLC的基本临床诊断过程

据个人临床实践，我总结了MGGN与MPLC的基本诊断流程，主要包含四个步骤。第一步，当患者首次被发现存在相关征象时，启动诊断程序，此阶段可给予适当观察；第二步，若MGGN征象持续存在，则需确立初步诊断方向并实施针对性诊断或介入措施；第三步，明确诊断，经活检证实为肺癌且符合多原发性肺癌诊断；第四步，制定处置策略，比如手术、SBRT或者介入等，并且启动主动监测和长期随访管理。

二、MGGNs相关临床问题及思考

我结合自己的临床经验，将该流程涉及的关键临床问题进行了梳理。首先，观察期的管理是重要环节。需强调的是，多灶性病变的观察策略与孤立性病灶不同，观察时长需依据临床症状特征及影像学表现进行个体化调整（具体时长将在后续详述）。观察期间需执行鉴别诊断程序，相关指南虽提供规范性建议，但临床实践中应结合具体病例灵活参考。

其次，需关注临床信息的评估价值。多种疾病均可呈现多灶性磨玻璃结节征象，如病毒性肺炎、支原体肺炎等感染性疾病，以及间质性肺病、风湿免疫性疾病、肺泡出血等。上述疾病虽影像学表现相似，但其临床症候群与影像特征（尤其是动态演变规律）存在显著差异。感染性疾病通常伴有特征性临床症状，病原学检测结果及影像学表现可在短期内快速演变；间质性肺病、风湿免疫性疾病及肺泡出血亦呈现短期动态变化特征。相较而言，多原发性肺癌的影像学表现往往在较长时间内保持稳定。因此，精准把握临床特征演变规律、影像动态变化特点及特异性检查结果，对制定诊疗策略具有决定性意义。

需要强调的是，应重视多灶性磨玻璃结节影像学特征之外的临床征象与危险因素的诊断价值。我们知道不同病因可能呈现相似的影像学表现，但影像学检查虽可提供重要参考，却易使诊断注意力过度集中于影像本身。对于多灶性磨玻璃结节的鉴别诊断，除肿瘤标志物外，诸如感染指标、过敏指标、免疫指标等辅助检查结果，以及患者个体因素（如环境暴露史）、临床症状（如咳嗽、气促、呼吸困难、咯血等）均具有关键意义。因此，在临床实践中必须充分重视影像学之外的临床特征在鉴别诊断中的核心价值。

其三，是MGGN的影像诊断价值。如前所述，多种疾病均可表现为肺部磨玻璃结节，但经细致分析可发现各类病变存在显著差异。例如：病毒性肺炎（如COVID-19感染期）的影像学特征除胸膜下磨玻璃结节分布外，常伴发间质性改变或肺实质病灶，此类伴随征象具有重要鉴别意义；支原体肺炎可呈现树芽征、磨玻璃影、树木征伴多肺段实变等特征性影像学表现；过敏性肺炎典型表现为三密度征，即高密度区、低密度区与正常密度区并存；隐源性机化性肺炎除磨玻璃结节外，多伴有纤维条索状改变；间质性肺病同样常见胸膜下纤维条索状影。具体而言，血管炎（尤其伴肺泡出血者）虽可表现为多灶性磨玻璃结节，但其特征性改变包括实性结节与空洞形成；肺泡蛋白沉积症（PAP）典型影像如图示，非典型者则表现为孤立性多灶磨玻璃结节，此种不典型表现给临床诊断带来挑战。

其他MGGN疾病影像特征如上图。 [3]

关于恶性MGGN的影像诊断要点，需对每个结节分别进行观察与分析。在恶性MGGN中，通常呈现若干高危临床征象与影像学征象。

恶性MGGN（MPLC）的影像诊断要点

从磨玻璃结节数量角度而言，文献报道超过5个GGN者恶性程度可能较低。然而根据当前临床实践所见，GGN数量超过5个的恶性病例亦不少见，部分恶性病例GGN数量可达十余个。此类病例被称为“超级多灶性磨玻璃结节肺癌”，其临床治疗非常困难；分布部位方面，双肺上叶的病变常更呈恶性倾向，尤其当病变位于右上肺时，临床医师需予以关注；大小及密度方面，多灶性磨玻璃结节在临床上均可呈现不同临床表现，后文将另行详述；倍增时间通常较长，一至两年内可无明显变化；自然演变过程中，超过五年后，此类多发性磨玻璃结节的大小或形态通常会发生改变；其与病理学的关系表现为：多灶性磨玻璃结节多为贴壁生长型腺癌，而结节内实性成分的存在与其浸润程度相关，此特征与介入治疗存在关联。

多原发肺癌（MPLC）的影像学特征，世界肺癌组织将其划分为四个类型。其中一类特征为双上肺多发的磨玻璃结节，因病灶进程与生长速度差异，可表现为纯磨玻璃结节、混合磨玻璃结节及实性结节共存。此多样性并存现象是其最具特征的影像学表现。

其四，PET/CT对于GGNs的诊断价值。Fleischner学会指出，对于纯磨玻璃结节（GGO），PET/CT的诊断价值有限；而对于部分实性GGO，PET/CT具有一定诊断价值。Fleischner学会建议，针对多发性GGO，若存在直径8-10毫米且以部分实性成分为主的主要病灶，行PET/CT进一步检查有助于提高预后评估准确性及优化术前分期。pGGN通常呈极低摄取或无摄取；mGGN多表现为低摄取（随实性成分比例增加，摄取值相应升高）。既往多以标准化摄取值最大值（SUVmax）＞2.5作为良恶性判断阈值，亦有指南主张结节出现氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取即应视为阳性结果。需注意的是，SUVmax受患者生理状态、示踪剂衰减效应及设备校准等多因素影响，本身存在不稳定性。高危病灶特征包括：1. 部分实性结节，尤其实性成分＞5毫米者；2. 直径＞10毫米的纯GGO，或具有毛刺状边缘、空泡征及网格征等不典型特征的部分实性结节；3. 纯GGO或实性成分＜5毫米的部分实性结节，若随访中出现病灶体积增大或密度增高，均需高度警惕恶性可能。

第五，生物标志物与特异性检查的应用价值。非肿瘤生物标志物的重要性不亚于肿瘤生物标志物。肿瘤相关生物标志物包括：传统肿瘤标志物、新型肿瘤相关标志物（如外周血DNA、RNA、自身抗体及呼出气体检测）；非肿瘤相关生物标志物涵盖：血常规（白细胞计数、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞）、感染相关指标（C反应蛋白、红细胞沉降率、结核抗体、T-spot检测、支原体抗体、衣原体抗体、军团菌抗体）、风湿免疫指标检测以及病原学检查等。

第六，诊断性治疗。在临床实践中，医师常需权衡是否实施诊断性治疗措施，如应用抗菌药物或糖皮质激素等。虽指南未对此类操作作出明确规定，临床决策可依据具体病情综合研判，但需强调须严格把控适应证。

其七，非手术活检。近年来，呼吸病学领域在肺部介入诊断与治疗方面取得显著进展，现已实现全肺覆盖的技术能力。基于此，在多灶性磨玻璃结节诊疗中，其适应症范围可考虑适度放宽。若影像学诊断难以明确病灶性质，在确保安全的前提下，实施活检仍属合理选择。此类活检的核心问题在于多发病灶的靶点选择及取样方法决策。鉴于目前活检主要采用针尖样本获取微量组织，对于阴性结果的判读需格外审慎。

多学组与AI在MGGN诊断中的应用

当前普遍提倡多组学AI技术的应用，已有众多相关软件问世。就目前评价而言，该技术前景广阔，但仍有待进一步完善。若将其应用于临床研究，其对临床诊断的实际价值仍需审慎评估。 [5]

MGGN肺癌的临床流程

经过上述系列检查，我们呼吸科大夫通常可对多灶性磨玻璃病变做出肿瘤性抑或非肿瘤性的判断。若为肿瘤性，即指多原发性肺癌，其80%表现为磨玻璃结节样腺癌。随后需进行三项工作：首先，明确是否为转移性病灶；其次，制定治疗方案；再者，对无法手术或术后患者实施监测。此三项工作构成了极具挑战性的临床问题。

三、MGGN肺癌的生物学特征与基于进化轨迹的多原发性肺癌（MPLC）临床处理策略

MGGN肺癌的生物学特征与进化轨迹

多灶性的肺腺癌可以同时存在腺体前驱性病变、微浸润和浸润性病变，它是一个综合型的存在。由于每个病灶是多个独立克隆独立起源的，伴有不同的生物学特性，因此同一患者的不同病灶间，驱动基因突变往往不一致率达到 66.7%是没有相同突变的，整体在免疫方面是多是低免疫表达状态，所以这对我们后面的诊断治疗以及监测带来一系列的挑战。

MGGN肺癌危险因素与临床特征

简要地总结MGGN肺癌的流行病学特点：1.GGOs的多灶肺腺癌都更多见于女性（60%-80%）；2.非吸烟者的（ 30%-80%）。病理学特征：上皮细胞沿肺泡壁生长（lepidic growth）。预后特点：1.60%-95%pGGO病灶在无临床干预的条件下保持无变化；2.手术后的肿瘤性GGOs也有较好预后；3.偏惰性的生物学行为特征。特殊的TNM分期。分子与免疫特征：1.表现为GGOs的多灶肺腺癌的遗传异质性；2.仅有具有EGFR突变的病灶可以从TKI治疗中部分获益；3.ICI治疗效果不佳。 [6]

MGGN肺癌的影像特征

多发性肺磨玻璃密度高危结节，应考虑多原发肺癌的可能性。如前所述，MGGN肺癌的影像学特征在于呈现典型GGN征象，即界限清晰的纯磨玻璃影，可表现为纯磨玻璃结节、部分实性结节及实性结节并存，即多种磨玻璃结节病变并存。此类结节通常不伴有纤维条索样等“伴随影像征象”，且进展极为缓慢。纯GGO病理多为AAH、AIS和MIA；部分实性GGO病理多为MIA和IA。

MPLC的诊断标准

医学界对多灶性多原发性肺癌已有明确的诊断标准。多原发性肺癌（MPLC）指患者肺内存在多个独立起源的肿瘤病灶，可呈同时性或异时性表现。该诊断标准历经五次修订，当前普遍采用国际肺癌研究组织发布的诊断标准。 [7]

MPLC分类

[8-10]

MPLC的鉴别诊断中，病理诊断同样存在困难，原因在于当两处病灶均为腺癌时，难以排除转移性可能。 [8-10]因此，需通过综合组织学评估（CHA）进行判定。

当前分子生物学领域已发展出多种用于区分的算法，这是张晓菊教授团队发表的高质量综述，是较具参考价值的范例。

MPLC与IM的综合鉴别流程 

[11-12]

基于生物学与临床特征的MPLC的治疗决策与方法选择

多原发性肺癌的治疗仍极具挑战性。因其具有多克隆起源特征，肿瘤组织存在异质性基因突变，免疫微环境活性低下，导致对免疫治疗反应不佳。目前该疾病尚无治愈可能，因无法实施全肺切除术。总体治疗原则旨在实现最佳治疗效果，同时最大限度保留肺功能。 [13-14]

目前，多原发性肺癌的首选治疗方案仍为外科手术，其五年生存率总体维持在较高水平。年龄、性别、肿瘤大小、手术方式及淋巴结状态等因素均系影响预后的关键变量。然而手术操作较为复杂，受多重因素制约，且最根本的局限性在于难以实现彻底根治。因此，放射治疗作为替代性治疗手段，近年来相关研究日益增多。

微创介入治疗↑ 目前治疗方法与评价↑[15]

微创介入技术广受关注，对于多原发性肺癌的治疗，该技术具有显著价值。尽管其应用过程中涉及诸多问题，包括并发症的管控、复发风险等，但其发展前景广阔。

MPLC的系统治疗

前述治疗方法均属局部治疗范畴，而基于MPLC的分析研究，其本质更趋近于全身性疾病，故局部治疗无法实现根治。立体定向放射治疗（SBRT）的应用价值如何？一方面，该技术可为无法手术的MPLC患者提供替代治疗方案；另一方面，亦在积极探索“手术联合放疗”的综合治疗模式。但该疗法存在若干局限性：病灶的异质性影响放射野的精准划定，放射剂量调控、肿瘤复发风险、影像学随访干扰以及系统性研究依据的缺失等问题均构成临床挑战。 [16]

MPLC与免疫治疗

当前医学界已将希望寄托于针对全身系统的治疗方案。目前有观点认为，免疫治疗可能发挥重要作用：是否能够彻底消除病灶？能否通过免疫疗法阻滞或延缓疾病进展？这一理念已被提出，亟待我们开展深入研究予以验证。

分子靶向治疗

关于分子靶向治疗，基于MPLC患者中约半数存在基因突变，但非所有患者皆具此特征，此乃临床治疗之局限。当患者接受靶向药物治疗后，若仅对部分病灶产生疗效，则会导致整体治疗效果受限。

四、主动监测与全程管理、残存病灶的干预时机与方法……未来展望

针对多灶性磨玻璃结节（GGN）型肺癌的全程管理问题，临床实践亟需建立相关指南与共识。即便患者接受手术治疗，亦无法耐受全部病灶的切除，后续治疗策略应如何制定？此涉及全程管理与主动监测两大核心原则。主动监测要求对每个病灶实施系统性、循序渐进的严密监测。

坚持“打地鼠”原则，一经监测发现危险病灶，即予以处理；对危险及残留病灶，均设有相应的处置方案。

残存病灶

残存病灶的干预时机与方法

对于术后或消融治疗后残留的病灶，其余病灶应如何处理？鉴于残存病灶存在进展风险，此问题颇具挑战性。此类病灶同样需持续监测，若出现进展变化，我们需考虑再次干预。实施再次治疗时，必须全面评估患者心肺功能及既往手术对肺功能的影响，经评估可耐受者方可实施。在此情况下，微创介入治疗等方案便具有重要临床意义。

小结

MGGNs/MPLC的临床处理要经历初期评估、处置、监测、再评估的过程。展望未来，MPLC表现出多克隆起源、高度异质性、低TIME、累及肺多部位，应视为系统性疾病，疾病的起源与进化轨迹、生物学行为、分子机制、TIME、临床诊治需要深入研究。

深入的基础研究展现出良好的转化前景，如：深入的免疫学研究为MPLC提供更新和更有效的治疗方案；深入的分子机制研究为MPLC提供新的靶点（共同靶点）和更有效的个体化诊疗。

呼吸医生主导的MDT在MGGN/MPLC的基础与临床工作中将发挥积极作用。[17]

参考文献

1. Int.Cancer.2024;155:785-799

2. Acad Radiol.2019 Oct;26(10):1283-1291

3. Japanese Journal of Radiology (2021) 39:721-732

4. Journal of Thoracic Oncology 2025

5. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 56: 106, 2025

6. Journal of Oncology 2021

7. www.thelancet.com Vol90 April, 2023

8. Transl Lung Cancer Res 2017;6(5):540-549

9. Frontiers in Oncology 2023.1034752

10. Eur Respir Rev 2024; 33: 230200                           

11. Int.1.Cancer.2024;155:785-799.

12. JTO 2024，10:1415-1426

13. Clinical Lung Cancer 2020

14. Cancer Medicine. 2021;10:507

15. Frontiers in Oncology 2023

16. Cancers 2022, 14,242 Clinical and Translational Radiation Oncology40 (2023)100601

17. Int.Cancer.2024;155:785

专家介绍

陈良安

解放军总医院全军呼吸病研究所所长；中华医学会内科学分会主委；中华医学会呼吸病分会副主委；全军呼吸病专业委员会主任委员；北京医学会呼吸分会主委；中华医学会呼吸分会肺癌学组组长；中华结核与呼吸杂志副总编。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢陈良安教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry