近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院谢敏教授团队在Therapeutic advances in respiratory disease杂志上在线发表了题为Differences in genetic characteristics between Chinese and non-Chinese patients with pulmonary alveolar microlithiasis— case series and a systematic review的研究成果，报道了3例新发现的肺泡微石症（Pulmonary alveolar microlithiasis, PAM）病例，并通过系统综述描绘了中国PAM患者独特的SLC34A2突变谱。

图1. 研究题目及作者

一、研究背景

肺泡微石症（Pulmonary alveolar microlithiasis, PAM）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由溶质载体家族34成员2（SLC34A2）基因突变引起。SLC34A2基因编码钠依赖性磷酸转运蛋白2B（sodium-dependent phosphate transport protein 2B，NaPi-IIb），蛋白功能障碍时导致磷酸盐无法转运入细胞，与钙离子结合生成磷酸钙弥漫性沉积于肺泡内。PAM的治疗主要是支持性治疗，肺移植是晚期疾病唯一有效的治疗方法。中国肺泡微石症患者的SLC34A2基因变异谱尚无报道，了解其遗传基础对于改善患者预后和开发有效疗法至关重要。

二、研究设计

1.病例报道

三位患者因PAM典型的肺部影像学表现和不同程度的呼吸困难被纳入本研究，并采集患者外周血样本进行全外显子组测序（WES）鉴定这三位患者的基因突变。

2.系统性综述

在PubMed、Web of Science、CNKI和Cochrane Library检索已报道的具有SLC34A2基因突变的76例PAM病例并提取患者的临床和遗传学资料，比较中国PAM患者和其它国家地区PAM患者的遗传特征，并使用SPSS 23.0软件进行分析。

三、研究结果

1.病例报道

病例一：

患者男性，57岁。发现肺部异常影像30余年，干咳伴活动后气促9年。患者20余岁时于外院行胸部X线检查发现异常，无临床症状，未诊治。2014年（47岁）因“持续干咳”入院。肺功能正常（FVC 111%pred，DLCO 97%pred）。胸部CT示双肺弥漫性间质钙化（图1A）。肺活检证实为肺泡及间质微结石沉积。2023年复查肺功能正常（FVC 101.8%pred，DLCO 86.2%pred）。CT影像学稳定（图1B）。有吸烟史和职业性粉尘接触史，父母近亲结婚。基因检测提示SLC34A2外显子8上具有纯合突变（c.910A>T）（图1G）。

病例二：

患者男性，44岁，青少年起出现间歇咳嗽、咳痰，进行性呼吸困难，2023年10月加重入院。无吸烟及粉尘接触史，父母近亲结婚。查体可见杵状指，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，肺功能重度混合性通气障碍（FVC 63.6%pred，TLC 68.2% pred，FEV₁ 49.2% pred，FEV₁/FVC 63.47%），弥散功能显著下降（DLCO 44.5%pred），CT示双肺钙化较2006年进展（图1C，D），伴血管钙化。基因检测发现患者SLC34A2基因外显子8的纯合突变（c.910A>T）（图1H）。

病例三：

患者男性，54岁。劳力性呼吸困难、咳嗽咳痰数月。有吸烟史、肾结石史。肺功能重度混合性通气障碍（FVC 66%pred，TLC 66.5%pred，FEV₁ 48.4%pred，FEV₁/FVC 59.65%），伴中度弥散功能障碍（DLCO 56.7%pred），CT示双肺弥漫点状钙化（图1E，F），肺活检提示上皮下结缔组织钙化。超声心动图提示中度二尖瓣关闭不全，二尖瓣后叶脱垂。基因检测结果显示SLC34A2外显子6的纯合突变（c.575C>A）（图1I）。

图2. 3例肺泡微石症患者的胸部CT及SLC34A2基因DNA测序结果

2.三例肺泡微石症患者的SLC34A2突变特征

病例1和病例2均检测到c.910A>T无义突变，该突变会导致蛋白质合成提前终止（p.Lys304*），并引发mRNA衰变，从而进一步降低蛋白质表达水平。病例3的突变类型为错义突变（c.575C>A，p.Thr192Lys）。虽然该突变不影响蛋白质的正常翻译，但由于其位于蛋白的关键功能结构域，仍会对功能产生重要影响。三位患者SLC34A2基因突变引起的蛋白结构变化如图3所示。

图3. 正常NaPi-IIb蛋白结构与3例PAM患者的NaPi-IIb蛋白结构的对比

3.中国肺泡微石症患者的SLC34A2变异谱

研究共分析了27例中国和49例非中国PAM患者，发现其临床表现相似，但遗传谱明显不同（图4）。在纯合突变中，中国PAM患者无义突变最为常见（12/20，60%），而非中国患者主要为缺失/插入突变（19/47，40.4%）。复合杂合突变主要出现在中国PAM患者中，7例PAM患者表现出6种不同的杂合组合，并且7例患者中有4例携带有c.910A>T无义突变；而非中国患者仅发现2例复合杂合突变。对报道的中国PAM患者SLC34A2突变位点进一步分析显示，外显子8的无义突变c.910A>T最为常见，代表了中国PAM患者的潜在筛选靶点。SLC34A2基因外显子5和外显子6的变异也很常见，是中国PAM患者突变热点区域。中国PAM患者和非中国PAM患者之间突变谱的显著差异可能反映了祖先遗传差异和不同环境的影响，识别这些遗传模式将有助于早期诊断和指导个性化治疗策略。

图4. 中国和非中国PAM患者SLC34A2基因突变谱的对比

总结

这项研究报告了3例新发现的PAM患者的临床过程，并回顾了76例PAM患者SLC34A2基因突变的最新特征，研究结果提示中国PAM患者无义突变最为常见，其中c.910A>T是该人群中独特的基因靶点。

文章作者信息：华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科硕士生郭梦瑶为论文的第一作者，华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊与重症医学科谢敏教授为论文的通讯作者。

专家介绍

谢敏

主任医师，教授，博士生导师；华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊与重症医学科主任；亚太呼吸学会荣誉会员，中国罕见病联盟呼吸分会常委，中华医学会呼吸分会肺癌学组委员，中华医学会呼吸分会呼吸遗传与罕见病（筹备)学组委员；主要研究方向：哮喘，呼吸罕见病，肺癌。

特别感谢 谢敏教授 给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry