作为临床医生，我们在门诊工作中观察到肺结节患者数量日益增多。当前，临床既缺乏非常明确有效的诊断手段，亦对部分外科干预中可能存在的过度手术倾向表示担忧，这一现象值得我们深入探讨。我将从流行病学特征、诊断困境及应对策略三方面展开阐述。

一、流行病学

首先，这三项研究代表了国际公认的大型队列研究，证实了LDCT筛查能够降低人群肺癌死亡率。我们从另一视角切入，探讨这些持续更新的队列资料所能揭示的深层信息[1
-3]。

回溯国际肺癌早期行动计划，其最终临床诊断经病理证实，所切除肺结节的非恶性诊断率为11%。而匹兹堡的肺癌筛查研究显示，最终切除的所有结节中，非恶性诊断占比高达34%。在NLST研究中，经筛查发现的肺结节，以病理诊断为准，其非恶性诊断率达21%，且在手术切除的早期肺癌病例中，浸润性腺癌实际仅占21%。上述数据促使我们注意到，低剂量CT筛查在有效降低人群肺癌死亡率的同时，也导致了非恶性结节切除率的上升 [4-6]。

从上海市癌症监测数据可见，在近15年间基于300万人口的筛查数据显示，男性肺癌发病率与死亡率在2008年之后基本保持稳定；女性肺癌发病率自2011年起快速上升，死亡率则持续下降。过去15年间，男性筛查出的早期癌症发病率有所上升，晚期癌症发病率相应下降；而女性早期癌症发病率增长至19倍，但晚期发病率并未下降，此现象值得深入思考 [7]。 

Chest期刊刊载的研究同样指出存在女性特征性过度诊断现象。2011年，因循证医学证据支持，低剂量CT被纳入美国胸科学会指南用于肺癌筛查。当该筛查技术应用于低风险人群后，尤其在女性群体中这种现象更为显著。出于担忧心理，女性倾向于选择更具侵入性的诊疗方案，这可能是导致该现象发生的原因 [7]。

亚洲其他地区，韩国国家癌症中心数据库显示：近13年间，经年龄标化的早癌发病率中，男性年均增长15%；而女性增长率达128%，二者差异之显著值得深入探究 [8]。 

台湾地区一项覆盖1,200万女性的大规模生态队列研究表明，过去14年间早期肺癌发病率增长达6倍，晚期发病率则维持稳定。此类数据作为筛查策略衍生的循证证据，亟待学界审慎考量。值得注意的是，《Chest》期刊研究指出，女性早期肺癌发病率增幅远高于男性，且70%患者年龄低于50岁 [
9
]。

由此引申出第二个特征：女性群体可能存在过度诊断现象，其中50岁以下女性的过度诊断风险尤为突出。此现象与女性磨玻璃结节多呈惰性生长的病理特征、更强烈的健康服务需求及焦虑心理密切相关 [10]。

过度诊断，通常被定义为对患者终生不会引发症状或导致死亡的疾病所作出的诊断。该概念有别于误诊，主要源于对无症状人群的筛查实践。过度诊断的核心成因在于生长缓慢或惰性病变的存在，这类病变形成了庞大的隐匿性或非致命性癌症库，在无症状筛查过程中被检出。因此，在肺结节诊断领域，我们面临的是漏诊抑或过度诊断的抉择 [11]。

以错过案例为例，其后果可能致命。某病例从2020年检出磨玻璃结节，至2025年进展为巨大肿块。

反观过度诊断，微小结节患者接受手术治疗后遗留显著瘢痕。门诊工作中常见此类现象，患者常忧虑各类病因所致瘢痕，却对手术本身造成的创伤性瘢痕缺乏足够重视，此现象尤以女性患者居多。

二、诊断困境

影像学资料存在“同影异病”现象，因此导致诊断困难；病灶体积微小，造成取材困难；肺结节尺寸过小，致使难以触及，无法应用金标准进行确诊。对于病理诊断医师而言，其长期积累的经验主要基于大体积标本的判读标准，面对微小的活检标本时，此类检测方法是否仍称得上金标准？值得思考。

分子诊断技术的发展在肺部疾病领域尚未展现出足够特异性，而多发病灶的性质判别，究竟是多原发灶抑或多发性瘢痕样病变？也构成挑战。尽管呼吸科医生对此类问题具备专业判断力，但呼吸科作为涵盖广泛领域的学科，与急诊科、外科、老年科等科室收治病种存在交叉，亟待相关领域学者深入探讨诊疗策略 [12]。

观察“同影异病”现象，炎性结节病例与最终确诊为浸润性腺癌的病例，在影像学表现上能否准确鉴别？相信人工智能的发展终将为临床诊断提供更接近真相的判定依据，但当前该技术尚未实现全面普及，这是我们努力的方向。

一例诊断为良性病变的磨玻璃结节伴实性成分，与另一例确诊为浸润性腺癌的病例，其影像学形态极为相似。广大基层医疗机构（市级/县级医院）的医师同道能否准确鉴别？此类诊断确实颇具挑战性。

再看小病灶，病理取材难。尽管近年来介入技术蓬勃发展，但介入医师的培养既需专业禀赋，亦受设备条件制约。如何实现微小病灶精准取材？纯组织样本病理科难以认可，标本太碎会影响诊断，常常需要反复取材。且病理科工作负荷重，我们需要反思，标本离体后是否及时规范处理？福尔马林能否充分浸润每个肺泡腔？淋巴细胞脱落的那些细胞究竟是肿瘤异型细胞？抑或离体标本经福尔马林浸泡后脱落的非诊断性细胞？这些技术细节是否得到充分关注？ [13]

这些问题实际上在2021年，世界卫生组织（WHO）已明确指出，由临床与病理学家共同发布的肺肿瘤分类标准中，已将非典型腺样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）归类为腺体前驱病变，并将原位癌剔除。那么，聚焦微浸润腺癌（MIA），鉴于原位癌不再归类为癌，而微浸润腺癌亦较为常见，如国际早期肺癌行动计划数据显示，早期手术切除患者中，微浸润腺癌占比高达78.9%。若存在诊疗过度，我们是否更应关注微浸润腺癌的界定本身？

微浸润腺癌的诊断常与AAH和AIS相混淆。因病灶微小，在制片过程中易出现细胞堆叠、增生变形上皮及贴壁型腺癌等情况，导致鉴别诊断存在困难。当前，是否有新兴技术，例如人工智能技术、特异性分子诊断标志物，乃至更先进的基因检测方法，能在组织学诊断后辅助预测其未来生长趋势？其核心判断标准应基于该病变是否生长与转移，因肿瘤的本质即在于此。若肿瘤不生长、不转移，则不构成生命威胁，则无需过度担忧。

三、应对策略

肺结节的分子诊断领域，当前已有多种技术应用于临床实践，如循环异常细胞（CAC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）及自身抗体检测。然而现有研究证实，其特异性、敏感性及队列验证证据仍相对不足。因此，亟需发掘具有高特异性的诊断标志物。包括如今的介入诊疗现状，由于病灶体积微小且部分未形成通管腔，临床需整合多方位技术手段精准定位目标区域。但实际操作难度很显著，此类高精度介入仅在特定三级甲等医院具备实施条件，市级医院更难以应用如此高规格设备组合达到同等技术标准。

面对肺结节诊断的困境，我们如何应对？首先，四川华西医院李为民教授团队的研究提供了新思路。随着整合数据集的建立与人工智能影像学判读技术的发展，未来我们将更接近真实情况。当然，这需确保机器拥有正确答案，输入标准化数据集至关重要。

关键参数亦不可忽视，其中VDT与CTR作为新近发展的参数，已在国外NELSON队列研究中得到应用。

2016年，日本国家癌症筛查中心为评估磨玻璃结节（GGN）的自然进展过程，对1229例GGN进行了观察研究，发现GGN实性成分增多提示肺结节病变进入快速进展期 [14]。

我们团队基于前期建立的长期随访队列，建立了数据采集标准、标注规则、标注流程及质量控制的管理体系，发现早期肺腺癌不同病理阶段的影像表现和体积倍增时间（VDT）存在显著差异。腺体前驱病变（AAH/AIS）主要表现为纯磨玻璃结节，中位VDT约3862天，生长极为缓慢；微浸润腺癌（MIA）中位VDT约1432天，部分病灶开始出现生长趋势；而浸润性腺癌（IAC）VDT普遍小于600天，生长明显加快，且实性成分比例显著增加，提示VDT可反映病灶的恶性演进速度。

如何提高导航的精准性？可采用高分辨的CT数据、增强现实导航、形状感知气管镜机器人导航系统。我们可以采用更加精准的定位方法，如锥形束CT（CBCT）定位、共聚焦显微内镜实时定位，与此同时改进更为有效的活检方法，如冷冻肺活检获取更大的标本。

其中，柔性内窥镜手术机器人和影像导航技术的有机结合是解决现有临床技术瓶颈的重要途径。

CBCT能通过将C臂绕患者旋转1次快速获取多达600张图像，将二维影像重建为类似传统多层螺旋CT的轴向三维容积影像。无论是经支气管，还是经胸壁进行介入操作，CBCT系统都能实现术中实时对目标病灶进行位置确认及介入器械确认在位，并提供操作过程中的透视监视。CBCT引导肺结节活检的适应证包括：直径＞8 mm的肺结节，性质不明、需行活检以明确病理学或病原学诊断的肺结节；对已明确诊断的肺结节，治疗过程中根据病情需要，对病变进行再次活检以指导后续治疗。

针对小病灶，冷冻肺活检可以帮助我们争取到像肺外周结节那样的微小组织，这些都是突破困境的有力手段，但一定要做到病理诊断的精准把握。这包括：1.对取材、制片、冷冻切片质量评估等各流程环节进行更为细致的规范；2.浸润灶的测量：依据WHO肺肿瘤分类的诊断标准，浸润范围5mm是界定肿瘤是否超出微小浸润性腺癌诊断的关键，应保证在镜下能对浸润范围进行精确测量；3.瘢痕组织中的浸润灶直径计算：对于瘢痕组织中的孤立性浸润灶，其测量方法与其他浸润灶相同，多灶性浸润性成分的计算在WHO肺肿瘤分类有明确的规定：当肿瘤呈多灶性浸润时可以通过非贴壁及浸润性成分百分比×肿瘤最大径进行估算；4.冷冻切片中对于交界性病变客观的评判，避免更多的患者接受了不必要的扩大切除范围。

分子诊断的困境如何突破？我们的应对策略是：

1. 敏感性较低、特异性较高——联合诊断；多维度多参数，优化模型，特征互补。

2. 开展前瞻性队列的外部验证——多数研究以回顾性或观察性的初步研究为主，缺乏前瞻性队列的外部验证；除增加前瞻性的验证外，未来可以在真实世界中评估分子检测的加入对于MDT流程的优化以及诊断率的实际提升。

3. 患者特征分层——多数研究中未对于亚厘米与2-3cm结节、以及实性和磨玻璃结节进行合理分层。

4. AI赋能——AI技术可应用于高通量检测数据中最优指标的筛选以及建模，或者分子检测联合影像资料的AI分析，成为近年来报道较多的研究设计。

5. 多维度数据的联合——甲基化、蛋白、突变等多维度数据与影像资料的结合使用可能是未来另一个重要方向。

多学科协作组（Multi-disciplinary Treatment，MDT）模式，是建立于循证医学基础上的一种肿瘤治疗新模式，由多学科资深专家以共同讨论的方式，为患者制定个性化诊疗方案的过程。通过呼吸科、外科、核医学科、介入科、影像科、病理科及基础医学等各学科组成专家团队的综合评估，以共同制定科学、合理、规范的质量方案，避免过度诊疗和误诊误治，使患者收益最大化。因此，MDT 能提高肺癌诊断准确性、分期合理性及治疗及时性。

未来，我们期待用多模态AI诊断破解“同影异病”，即通过多模态人工智能方法，整合 CT 影像、影像组学特征、临床资料以及基因状态，实现对结节的更深层次解析，从而提升诊断的准确性与稳定性；以精准导航取材，攻克“小灶难取”，借助多重影像导航（如 CT、超声、支气管导航）结合冷冻取材技术，不仅可以提高取材的精准度，还能在保证组织活性的同时，获取足够病灶组织，为后续病理与分子学检测提供可靠样本；病理细化标准夯实诊断“金准绳”，即通过制定更精细的诊断流程、引入新的病理学评估标准，并结合免疫组化与分子检测，可以进一步提升诊断的敏感性与一致性，更加接近真正的“金标准”；特异性标志物：提升分子诊断力。挖掘和验证具有更高敏感性和特异性的分子标志物，并进一步探索新型检测手段，为结节诊断提供更加可靠的分子依据；多病灶溯源，厘清“多原发”。通过全基因组测序、克隆进化分析等分子病理手段，结合临床和影像学特征，可以帮助明确病灶来源，从而为治疗策略提供更科学的依据。

参考资料

1. N Engl J Med 2012

2. N Engl J Med 2020

3. Lancet Respir Med. 2022

4. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014

5. Am J Respir Crit Care Med. 2008

6. N Engl J Med. 2011

7. Chest. 2023 Jan;163(1):239-20.

8. Korean J Radiol. 2022 Jun;23(6):571-573.

9. JAMA Intern Med. 2022 Mar 1;182(3):283-290.

10. Chest. 2023 Jan;163(1):22-24.

11. Nat Rev Cancer. 2019 Jun

12. Science Translational Medicine 28 Aug 2019

13. NEJM,2025

14. J Thorac Oncol. 2016;11(7):1012-1028.

专家介绍

张晓菊

河南省人民医院呼吸与危重症医学科主任，教授，博士生导师；国务院政府津贴专家，国家百千万人才工程入选者-有突出贡献中青年专家，河南省第十一批优秀专家；中国医师协会呼吸医师分会常务委员，PCCM肺癌与肺结节能力提升项目副组长，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，中华预防医学会呼吸专委会委员；河南省医学会呼吸病分会主任委员，河南省健康管理学会呼吸病专科分会主任委员；担任第九届《中华结核和呼吸杂志》编委，承担国家自然科学基金面上及重点项目共5项、省部级科研项目17项，发表SCI等文章100余篇，获河南省科技进步奖及新技术引进奖等共5项。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢张晓菊教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry