一、病史简介

1.一般资料

男性，49岁，陕西省西安市人，于2024年04月22日就诊于我院呼吸与危重症医学科。

2.主诉 

发现左肺结节2天。

3.现病史 

患者于2024-4-20体检完善胸部 CT提示：左肺上叶新增囊腔样病灶，多考虑感染性病变可能。无发热、寒战，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气短等症状。患者目前精神好，体力正常，食欲、睡眠正常，体重无明显变化，大小便正常。

4.既往史

诊断“重症肌无力”1年余，2023年9月开始服用“甲泼尼龙, 溴吡斯的明，吗替麦考酚酯”， 规律复查，病情控制可，2024年4月停用甲泼尼龙,吗替麦考酚酯。 余无特殊。

5.个人史及其他

长居西安本地，否认烟酒及药物毒物接触史。父母已故，无特殊传染病，遗传病家族史。

6.体格检查

体温：36.4℃，脉搏：75次/分，呼吸19次/分，血压124/86mmHg，体重72kg，身高175cm。全身皮肤无皮疹，全身未及淋巴结肿大，胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清晰，双肺未闻及干湿啰音，未闻及Velcro啰音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第五肋间左锁骨中线内0.5cm，未触及细震颤，心界无扩大，心率75次/分，律齐，心音无明显增强和减弱，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，无肝脾肿大，全腹无压痛及腹肌紧张。双下肢无水肿。

7.影像学及气管镜等检查

（1）胸部 CT 

图1（2024-04-20 胸部 CT）

（2）气管镜检查

图2（2024-04-25气管镜检查活检）

（3）病理

图3（2024-04-27 病理）

（4）肺泡灌洗液NGS

（2024-04-26 ）肺泡灌洗液NGS ：新型隐球菌 34510条。

8. 初步诊断

1、隐球菌肺炎（左侧）

2、重症肌无力

二、门诊诊疗经过

1.第1次门诊治疗（2024-04-30）

2024-04-30予氟康唑400mg qd 口服抗真菌治疗。

2.第2次门诊复查（2024-05-30）

2024-05-30复查胸部CT（图4） ：左肺上叶尖后段病变伴空洞形成，考虑疗程不足，继续氟康唑400mg qd 口服抗真菌治疗。

图4 （2024-05-30胸部CT）

3.第3次门诊复查（2024-07-17）

2024-07-17复查胸部 CT（图5）：左肺上叶尖后段病变伴空洞形成范围较前无明显缩小，考虑曲霉菌感染可能，更换抗真菌方案为伏立康唑200mg口服bid。

图5（2024-07-17胸部CT）

4.第4次门诊复查（2024-08-28）

2024-08-28患者再次复查胸部CT（图6）提示肺部空洞仍无明显吸收.

图6（2024-08-28胸部CT）

三、临床分析

1、患者中年男性，无明显呼吸系统症状，此次因体检发现左肺病灶入院，既往重症肌无力病史，长期服用激素及免疫抑制剂。患者2024-04-26肺泡灌洗液NGS ：新型隐球菌 34510条。左肺上叶前段病理提示：肺组织慢性肉芽肿炎，组织学特点提示肺真菌病。考虑隐球菌肺炎，但前后经过氟康唑及伏立康唑治疗4个月，复查发现左肺空洞无明显变化。为什么反复抗真菌治疗4个月，肺部空洞仍未见明显缩小？到底是什么原因导致的左肺多发空洞？

2、常见的肺部空洞病因包括：感染性疾病（肺结核，肺脓肿，肺真菌感染等），肿瘤性疾病（肺癌，肺转移瘤等），非感染性炎症性疾病（类风湿肺病，韦格纳肉芽肿等），其他原因（肺寄生虫病，肺梗死，先天性肺囊肿等）。

3、该患者左肺多发空洞的原因是什么？ 为什么抗真菌治疗效果不好？接下来应该从哪几方面进行检查来寻找真正的病因呢？

（1）结核或其他感染：该患者无明显发热，咳嗽，咳痰乏力等结核相关症状，2024-4-25气管镜灌洗液检查未发现结核等其他细菌感染依据，但该患者长期口服激素，免疫抑制剂，目前抗真菌治疗效果差，不能完全除外合并结核等其他感染，可以再次完善气管镜检查进一步明确病原学。

（2）恶性肿瘤相关疾病：该患者无明显呼吸系统症状，入院后查肺部肿瘤标志物未见异常，2024-4-25气管镜病理检查提示肺真菌病，目前抗真菌治疗效果差，不能完全除外合并恶性肿瘤，可以再次完善气管镜活检进一步明确诊断。

（3）非感染性炎症性疾病：该患者无关节痛，皮疹，发热等症状，入院后查自身抗体，抗核抗体，类风湿因子等均未见异常，必要时可以再次气管镜活检进一步明确。

（4）其他原因：患者无疫区接触史，无不洁生活史。无胸痛，咯血等症状，既往体检查胸部CT无异常。此次入院后查患者总IgE，嗜酸性粒细胞计数，凝血功能均未见异常，必要时可以再次气管镜活检进一步明确。

综上所述，该患者左肺空洞，需要进一步完善相关检查明确诊断。

四、进一步检查

（1）气管镜检查

图7（2024-09-05 气管镜检查活检）

（2）病理

图8（2024-09-11 病理）

（3）肺泡灌洗液NGS

（2024-09-11）肺泡灌洗液NGS 提示：新型隐球菌27条。

五、住院诊疗经过

2024-08-28患者咳嗽、咳痰明显，门诊以“隐球菌肺炎”收住入院，入院后完善二次气管镜活检及NGS检查均提示新型隐球菌感染，患者咳嗽、咳痰症状逐渐加重，肺部多发空洞符合重度、难治性肺隐球菌病，可分为诱导期、巩固期和维持期3阶段治疗。

2024年9月入院给予两性霉素B诱导治疗（第1天 7mg，第2天 14mg，第3天 30mg，第4-6天 50mg，第7天 70mg，第8天 100mg）第9天患者恶心，呕吐症状明显，复查肌酐上升，停用两性霉素B。因药物不良反应患者未接受足够疗程的诱导治疗，但治疗期间患者咳嗽、咳痰症状明显好转，考虑治疗有效，建议出院后继续氟康唑400mg qd 巩固治疗。

六、随访结果

2024-9-20出院后继续服用氟康唑片 400mg qd，分别于4周（图9）及8周（图10）后复查胸部CT提示肺部空洞较前明显吸收。

图9（2024-11-13胸部CT）

图10 （2025-01-14胸部CT）

七、最终诊断

1、隐球菌肺炎（左侧）

2、重症肌无力

八、经验与体会

肺隐球菌病是最常见的肺部真菌感染之一，新生隐球菌和格特隐球菌是隐球菌中最主要的致病菌种。研究表明，肺隐球菌病主要发生于免疫功能低下的人群如HIV感染者、器官移植接受者、免疫抑制剂治疗患者等。但近年来，患者中免疫功能正常人群的比例呈上升趋势[1]，提示健康人群对隐球菌也易感。

肺隐球菌患者的临床症状缺乏特异性，严重程度与机体免疫状态具有相关性。无免疫缺陷的患者最常见的临床表现为咳嗽、咳痰、发热、胸痛，部分患者可表现为呼吸困难、咯血等。其中，25%~40%的患者是无任何症状的，常由于体检或因其他疾病就诊过程中，在胸部影像学检查中偶然发现。免疫功能缺陷的患者易出现发热、急性呼吸衰竭等表现，病灶更易播散至肺外，一旦累及脑部，出现隐球菌脑膜炎，患者预后差，病亡率极高[2]。因此，早期诊治对改善患者预后至关重要。

临床常用的隐球菌病病原学诊断方法包括传统的涂片检查和分离培养、荚膜多糖抗原检测和病理组织学检查。临床上很多患者无临床症状或呼吸道症状轻，故呼吸道取材的分泌物病原学培养阳性率低。可通过经支气管镜肺活检、经皮肺穿刺、外科胸腔镜、开胸肺切除术等方式获取病理组织。肺穿刺活检是临床确诊肺隐球菌病最常用的方式[3]。本例患者肺泡灌洗液NGS：新生隐球菌（序列数27），肺活检病理肺组织慢性炎伴坏死及类上皮细胞增生，结合组织学特点及特殊染色结果提示肺真菌病（隐球菌可能）。符合新生隐球菌肺炎临床诊断。同时也利于与肺癌和肺结核等其他疾病的鉴别诊断。

肺隐球菌病的治疗主要根据患者症状、免疫功能状态以及是否合并肺外感染及病情的严重程度决定。目前治疗方法主要包括药物干预、手术切除和临床观察。研究显示，即使是免疫正常宿主，也有超过50%的患者会出现神经系统受累导致隐球菌性脑膜炎，所以对免疫正常的轻中度症状者，治疗予以氟康唑400 mg/d，疗程6～12个月；对重度患者，可分为诱导期、巩固期和维持期3阶段治疗[4]。诱导期首选两性霉素Ｂ脂质体，可联合5-氟胞嘧啶，疗程至少2周；巩固期使用氟康唑400～800 mg/d，疗程8周；维持期使用氟康唑200 mg/d，疗程12个月。目前国内临床存在氟康唑治疗剂量偏低(200 mg/d)和疗程过短(不足半年)的状况，应引起重视。

氟康唑是免疫功能正常肺隐球菌病患者的首选药物，然而氟康唑的耐药率随着时间的推移不断增加。对于氟康唑治疗后复发患者，氟康唑的敏感性会下降，伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等可作为氟康唑治疗失败后的补救措施。目前国内外指南一致认为，内科治疗效果不佳时可考虑手术治疗，但是针对手术治疗肺隐球菌病的时机还未有定论。总之，针对肺隐球菌病患者的治疗方案应个体化、足疗程[5]。

综上所述，免疫功能正常肺隐球菌病患者的临床诊治与免疫抑制者有一定差别，因此，临床高度怀疑肺隐球菌病患者应尽早行经皮肺穿刺活检，以免延误诊断。早期积极开展经皮肺穿刺活检是此类患者及时诊断的重要方法。同时，抗真菌治疗中给予充分的剂量和足够的疗程对提高治愈率、降低复发率极为重要。

参考文献 

[1]谷雷,文文,赖国祥.肺隐球菌病诊治进展[J].中华医学杂志, 2020, 100(4):4.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.04.017.

[2]韩文雅,周阳煜,王梅芳,等.肺隐球菌病临床诊疗进展[J].中国防痨杂志, 2024, 46(07):830-838.DOI:10.19982/j.issn.1000-6621.20240150.

[3]施毅,丁媛,苏欣.免疫功能正常患者肺隐球菌病临床诊治进展[J].中华内科杂志, 2015(2):3.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.02.017.

[4]王燕,叶宁,李文煜,等.肺隐球菌病一例[J].中华医学杂志, 2001(8).DOI:10.3760/j:issn:0376-2491.2001.08.027.

[5]浙江省医学会呼吸病学分会.肺隐球菌病诊治浙江省专家共识[J].中华临床感染病杂志, 2017, 10(5):6.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.05.001.

作者介绍

焦欢

空军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科住院医师，医学硕士，毕业于兰州大学。发表核心期刊论文1篇，参编专著1部。

刘伟

空军军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副主任，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。美国梅奥医学中心呼吸与危重症医学科访问学者。空军高层次科技人才。担任全军呼吸内科专业委员会青年委员会副主任委员，中华医学会呼吸分会青年委员，中国医师协会整合分会委员。曾获全国三八红旗手称号。主持国家自然科学基金青年基金1项，陕西省自然科学基金青年基金1项，医院创新发展基金3项，参与国家自然科学基金5项。

潘蕾

空军军医大学唐都医院呼吸与危重症医学科科室主任；主任医师 硕士生导师 医学博士 美国Emory大学博士后；空军军医大学肺部疾病研究所副所长；全军临床重点专科学科带头人；中国医师协会呼吸医师分会呼吸系感染工作委员会委员；中国老年医学会呼吸病学分会呼吸危重症学术委员会委员；全军医学会呼吸专业委员会感染学组委员；陕西省保健学会睡眠障碍专业委员会主任委员；陕西省医师协会呼吸医师分会副会长；陕西省呼吸内科专业医疗质量控制中心副主任委员；《中华航空航天医学杂志》《国际呼吸杂志》《中华肺部疾病杂志》编委会委员。

特别感谢刘伟教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry