前言

2025年，肺曲霉病领域在诊断、治疗及疾病管理理念上取得显著进展。本报告旨在对侵袭性肺曲霉病、过敏性支气管肺曲霉病及慢性肺曲霉病的重要年度研究进行盘点与解读。

一、侵袭性肺曲霉病（IPA)：聚焦宿主变迁与精准诊疗

IPA是一种由曲霉感染引起的侵袭性真菌病，常见于免疫功能受损患者，如血液系统恶性肿瘤患者或接受造血干细胞移植的患者。而临床实践中发现慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、重症病毒性肺炎等非免疫抑制宿主的发病率上升，传统的诊断标准主要针对中性粒细胞缺乏患者，而当前非免疫抑制宿主的侵袭性真菌病日益增多，其临床特征和诊断标准存在差异，需要新的诊疗思路。

诊断技术有所突破，一项2025年3月发表于《NPJ Genomic Medicine》的研究 [1]优化了基于血浆/肺泡灌洗液的cfDNA测序流程，证明其可较传统方法检出更高比例的真菌DNA，为儿童及成人IPA的早期、精准诊断提供了更优工具。

图：通过ss-cfDNA NGS 处理的IPA患者样本亚组中曲霉菌水平升高

国内外既往关于IPA的研究及诊断指南主要针对中性粒细胞减少等人群。然而，IPA在非中性粒细胞减少症的患者中日益增多，对非中性粒细胞减少的IPA疑似患者的诊断仍是临床一大挑战。

2025年1月南京大学医学院附属鼓楼医院苏欣教授研究发现Pentraxin-3可作为非中性粒细胞减少型IPA患者的新型预后生物标志物
[2]。同年7月，该团队发表了“Development and validation of a machine learning-based diagnostic model for identifying nonneutropenic invasive pulmonary aspergillosis in suspected patients: a multicenter cohort study”的文章 [3]，研究通过整合临床参数、影像学特征及实验室生物标志物，并运用机器学习技术，开发出一种新型诊断框架。研究分析了来自13个中心的344例疑似非中性粒细胞减少IPA病例队列。最终筛选出六个预测变量：痰曲霉培养、曲霉特异性IgG、空洞影像学特征、血清半乳甘露聚糖、危重状态及Pentraxin-3。

图：加权集成模型评分及验证

该诊断模型及风险评分可独立于侵入性操作，辅助鉴别非中性粒细胞减少性IPA与疑似病例，从而提升临床应用价值。

2025年6月，《Clinical Infectious Diseases》期刊发表了一项回顾性多中心队列研究 [
4
]，纳入了9个中心，共202例IPA患者。采用欧洲癌症研究治疗组织和真菌研究组(EORTC -MSG）、 重症监护病房成人侵袭性真菌疾病(FUNDICU)、曲霉菌ICU（Asp-ICU）和具有生物标志物的Asp-ICU （Asp-ICU-BM） 标准的诊断效能。研究评估了以上标准在临床队列和组织学确诊病例中的预测性能。研究发现在202例患者中，78例存在EORTC -MSG危险因素并据此进行分类，其在识别临床和组织学确诊病例方面达成100%的一致性。在112名没有EORTC-MSG 高危宿主因素的ICU患者中，与临床队列相比，FUNDICU总体一致性为为53%，Asp-ICU为4%，Asp-ICU-BM为26%。与经组织学证实的病例进行验证显示，FUNDICU的敏感性为44%，特异性为75%；Asp-ICU的敏感性为6%，特异性为100%；Asp-ICU-BM的敏感性为28%，特异性为63%。将急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和心脏术后并发症纳标准后， FUNDICU标准的敏感性提高到97%，特异性为63%。该研究通过引入新的宿主因素，不仅提升了FUNDICU的敏感性，也为其在临床实践中的应用提供了更广泛的适应性。尤其是将ARDS和心脏术后并发症纳入考量，符合当前ICU中IPA高发人群的实际情况，具有很好的临床意义。

疾病谱变化与指南更新，国内最令人瞩目的是2025年12月《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）》的发布
[5]，指南特别强调了非免疫抑制宿主的侵袭性肺真菌病诊治，反映了临床疾病谱的变化，提出了16条推荐意见，更贴合中国临床现状。其中指南对IPA的治疗方面提出了多项推荐意见，包括IPA的预防和经验治疗指征、支气管镜介入技术和局部治疗在IPA中的应用，重症、难治性或治疗失败的IPA治疗方案等方面。

2025年1月，《美国胸科学会（ATS）》发布了关于成人侵袭性肺部曲霉菌病（IPA）和侵袭性念珠菌感染（IC）预防和经验性治疗的最新临床实践指南
[6]。对此也作出重点回应，推动诊疗策略的个体化更新。指南提出对于确诊或可能的IPA患者，可以选择三唑类抗真菌药物单药治疗或三唑类抗真菌药物与棘白菌素联合治疗（有条件推荐，低质量证据）。联合治疗可能在病情严重或存在三唑类药物耐药风险的情况下更适用，尤其是通过血液、BALF中 GM阳性的患者更适合使用联合治疗方案。ATS指南对IPA给出了联合治疗与单药治疗的同等选择，标志着基于病情严重程度和耐药风险的个体化策略被进一步认可。治疗药物监测被多次强调，对于优化唑类药物等抗真菌治疗方案、确保疗效和安全性具有决定性作用。

二、变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）：优化诊断、预测风险、拓展治疗

2025年8月，来自日本东海大学医学院Koichiro Asano的教授研究团队探讨了支气管镜标本真菌学与病理学检查在ABPA/ABPM诊断中的应用价值
[7]。该研究对符合Asano等6诊断标准中六个或以上要素的病例被定义为明确 ABPA/ ABPM，符合五个标准的病例为可能 ABPA/ABPM。对烟曲霉特异性IgE阳性或对烟曲霉抗原出现即时皮肤反应的病例则归类为ABPA。在接受支气管镜检查的患者中（n= 307），发现9例患者存在黏液栓，78例真菌培养阳性，109例黏液栓中检出真菌菌丝，使诊断评分从支气管镜检查前的6.4±1.2提升至检查后的7.0±1.3。证实支气管镜检查在ABPA/ABPM 诊断中可提高诊断的敏感性。

此外，该研究团队同年在《Allergy》期刊发表了题目为“Clinical Characteristics of Difficult-To-Treat Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis and Its Prediction Score” 的研究论文
[8]，建立了有关难治性ABPA的风险预测模型。研究基于日本全国多中心队列（316 例初治ABPA患者），将符合Asano标准的初治 ABPA 患者被纳入本研究。该研究研究探讨了6个月内经OCS和/或唑类抗真菌药物治疗未能达到临床缓解的难治性ABPA 患者的临床特征。对76例标准治疗后达到临床缓解的患者和72例未达到缓解的患者进行分析，以确定与难治性ABPA 相关的因素。开发了包含发病年龄≤50岁、sIgE≥20 UA/mL、痰/支气管灌洗液中曲霉属真菌培养阳性以及高密度粘液栓（HAM）的4项评分模型。可有效预测初始标准治疗失败风险，为高风险患者早期强化治疗（如考虑生物制剂）提供依据。团队开发的4项综合评分模型（0-4 分）在验证队列中展现显著预测效能治疗失败率随评分显著增加：0分组为13%；1分组为26%；2分组为57%；3-4分组为82%，提出 “过敏负荷-真菌定植-黏液阻塞” 三重作用机制，为 ABPA 患者分层治疗（高风险早期启用生物制剂、低风险降阶治疗）提供了循证依据与量化工具。该评分系统为临床医生提供了一个实用的工具，能够在治疗初期识别出高风险患者，从而提前调整治疗策略，优化治疗方案，提高治疗成功率，减少复发率，进而提升患者的生活质量。

国内学者们新的成果涌现， 2025年3月徐金富教授团队发表了一项回顾性研究
[9]，该研究通过对2018年1月-2023年10月期间在上海肺科医院和中山医院就诊的149例急性期ABPA患者，包括新确诊患者和病情加重患者。分析一年内病情加重的危险因素，结果显示，女性、烟曲霉特异性IgE以及支气管扩张是ABPA加重的独立危险因素。在发现队列中（n=93），烟曲霉特异性IgE的最佳初始截断值计算为9.88 kUA/L。验证队列验证队列（n=56）证实，烟曲霉特异性IgE>9.88 kUA/L的患者具有更高的急性加重风险。

2025年4月，中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科冯俊涛教授团队提出的改良ABPA诊断评分标准
[10]，在中国多中心队列中得到验证，其诊断性能（AUC=0.944）优于包括ISHAM、Asano在内的多种现有标准。该研究在既往诊断标准的基础上提出了改良ABPA/ABPM诊断评分标准，并在中国多中心人群中验证了改良评分标准的诊断效能。且改良评分标准诊断灵敏度和特异度显著提高。

2型炎症在ABPA的发病机制中起到一定作用。因此，临床上医生们更为关注对于ABPA,尤其是以哮喘为基础疾病的患者生物制剂是否获益。来自 英国伦敦帝国理工学院医学院的Charlotte Carter教授团队于2025年5月在《J Allergy Clin Immunol Pract》期刊上发表的“Real-World Effectiveness of Biologic Therapy in Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis”文章
[11]给出了解答。该研究回顾性分析了74例符合修订的ISHAM标准的ABPA患者使用生物制剂（抗IgE、抗IL5/5Ra、抗IL4-Ra）后的临床治疗效果，结果显示65%的患者在12个月时获得临床成功，包括OCS使用减少≥50%，ACQ6评分、1年急性加重频率、维持性OCS剂量均有显著降低，肺功能也有小幅改善。同时，黏液栓形成是生物制剂治疗无应答的独立危险因素，而曲霉定植、支气管扩张等表型与治疗应答无显著关联。该研究进一步提示，在ABPA患者中，针对2型炎症的生物制剂可作为对OCS或三唑类抗真菌治疗无效、或激素依赖型患者的有效选择，为临床难治性ABPA提供了新的治疗方向。但由于ABPA存在显著的异质性，未来需开展更大规模的前瞻性临床试验，明确不同病理表型对应的生物制剂应答规律，从而推动ABPA的个体化精准治疗。

三、慢性肺曲霉菌病（CPA）：明晰负担，解答争议，优化策略

近期，来自哈佛医学院公共卫生和社会医学系的团队，发表了一项涵盖22项研究（共2884例患者）的meta分析结果显示
[12]，在完成结核治疗但仍有持续呼吸道症状的患者中，CPA的患病率高达48%。这意味着近一半有症状的结核病幸存者可能患有CPA，进一步明确了CPA与肺结核（TB）的紧密关联，量化了其在TB幸存者中的高发病率。提示我们对于结核病幸存者，尤其是持续症状患者，CPA的高负担，凸显了在结核病防治项目中常规开展CPA筛查的必要性。早期发现和针对性干预可减少呼吸系统并发症并改善患者预后，揭示巨大疾病负担。

图：结核病（TB）患者
慢性肺
曲霉病（CPA）负担的森林图

2025年3月，另一项发表在《柳叶刀-感染病学》杂志的大型Meta分析
[13]，其纳入了79项研究，共涉及8778例患者，对纳入的15项研究（共1859例患者）进行IPD 荟萃分析，汇总CPA死亡率约为27%，1年死亡率为15%，5年死亡率为32%。高龄、慢性空洞型等特定亚型、合并恶性肿瘤是死亡风险的重要预测因素，而手术患者预后最佳（死亡率约3%）。未来研究应着重针对不同风险群体制定适宜的治疗策略。

图：Kaplan-Meier生存估计

有关CPA的诊断及机制方面，2025年2月发表于《Journal of Infectious Diseases》期刊上的研究 [14]，显示CPA患者体内炎症细胞因子及组织修复与破坏相关细胞因子水平显著升高。特别是，IgE水平较高的CPA亚组可能存在潜在的2型炎症增强，该研究为CPA的潜在新发病机制提供了见解，并可能有助于开发新的治疗策略。此外，研究发现痰液GM或许可成为诊断CPA的有价值的工具 [15]。

结核后的CPA患病人数不低，在治疗方面，国内由深圳市第三人民医院8牵头制定了《肺结核后慢性肺曲霉病诊治专家共识》 [16]。为肺结核后慢性肺曲霉病（post-TB CPA）的诊治在临床上提供了从诊断到治疗的全面指导。填补了我国在post-TB CPA规范诊治领域的空白，为临床医生提供了相对权威的诊治指导，进一步提升了我国在结核后肺疾病领域的诊疗水平。

此外， 2025年5月英国胸科学会于《Thorax》期刊，发表了《British Thoracic Society Clinical Statement on Aspergillus-related chronic lung disease》
[17]，系统性地阐述了包括CPA在内的曲霉相关慢性肺病的诊断路径和治疗要点，为临床诊断及治疗曲霉相关慢性肺病提供了新的参考。

图：疑似慢性曲霉相关性肺病的诊断路径

图：曲霉球与CPA的治疗

手术切除被认为是肺曲霉球最有效的治疗方法，而术后抗真菌治疗的必要性仍存在争议。 2025年7月来自上海市肺科医院的呼吸科的梁硕教授和胸外科的周逸鸣教授团队开展的一项前瞻性、随机、对照、单中心临床研究 [1
8
]解答了这一难题，研究表明对免疫功能正常、行完全切除术的肺曲霉球患者，术后常规抗真菌治疗不能降低复发，且增加不良反应。

2025年10月发表在《柳叶刀-感染病学》杂志上的一项头对头研究（VICTOR-CPA试验）
[19]。该研究旨在评估口服伏立康唑是否优于伊曲康唑治疗CPA。主要结局指标为治疗结束时总体良好反应的患者比例，该指标通过临床与影像学反应的复合评估进行判定。次要结局指标包括：随机分组后12个月复发患者比例、复发时间、出现不良反应或CPA复发的患者比例，以及唑类药物治疗引发的不良事件。

研究结果显示伏立康唑在疗效上未优于伊曲康唑，且耐受性更差，支持伊曲康唑作为首选，药物选择应基于耐受性、可及性及成本综合决策。

表：主要、次要及事后探索性结局指标

图：Kaplan-Meier估计无复发生存期

表：
治疗相关的不良事件

四、总结与展望

限于篇幅，本文并未全部纳入2025年有关肺曲霉菌病的所有相关研究，但2025年的进展揭示了几个明确趋势，对肺曲霉菌病诊断标准化与精准化并行，建立清晰的临床诊断路径与推广应用高灵敏度分子技术是两大方向。依据宿主免疫状态、疾病严重度和病原体耐药特性制定方案成为共识。关注特殊患者群体，如非免疫抑制宿主、儿童等群体的诊疗规范正在填补。重点耐药真菌的防控、少见真菌的识别，以及AI等新工具的整合应用，是未来的研究重点。

参考文献 

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[3]Wang X, Lu Y, Sun C,etal. Development and validation of a machine learning-based diagnostic model for identifying nonneutropenic invasive pulmonary aspergillosis in suspected patients: a multicenter cohort study. Microbiol Spectr. 2025 Jul;13(7):e0060725. 

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专家介绍

王玲

同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科，主治医师；曾参与多项国家级及省部级科研课题项目，发表多篇肺部感染性疾病相关的文章，对肺部感染性疾病的临床诊治有较深认识。

陈娴秋

同济大学内科学博士，讲师，上海市肺科医院呼吸与危重症医学科副主任医师。国家PCCM专培师资。上海市中西医结合学会呼吸技术诊疗专委会青年委员，中国医药教育协会呼吸病运动康复分会委员。以感染性肺部疾病为主要研究方向。以第一作者发表SCI论文十余篇，参与多项国自然课题及一项国家重点研发计划课题实施；参与多项多中心临床研究课题实施。

梁硕

医学博士、主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师。同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症科行政副主任；肺感染性疾病亚专科主任；中华医学会呼吸分会感染学组秘书；中国医师协会呼吸系感染学组委员；上海市医学会呼吸分会感染学组委员；上海市药学会抗生素委员会委员；国际人与动物真菌学会（ISHAM）会员；国家健康科普专家库成员；研究方向：肺部感染性疾病和呼吸慢病，聚焦肺真菌病的研究。

特别感谢梁硕教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry