引言

重度哮喘作为哮喘领域的治疗难点，其病情复杂、控制不佳且急性发作风险高，给患者健康与临床管理带来巨大挑战。2 型炎症作为重度哮喘的关键炎症内型，并非由单一信号通路主导，而是依赖 IL-5、IL-4/IL-13 及 IgE 等多条细胞因子通路构成的复杂网络驱动。临床中，外周血嗜酸性粒细胞（bEOS）、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清 IgE 等生物标志物的联合升高，往往提示多通路同步激活，如何基于多生物标志物的联合解读，结合临床特征实现个体化生物制剂选择，成为突破重度哮喘治疗瓶颈、改善患者预后的关键问题。

多种生物标志物升高的病理学基础与临床意义

2型炎症是重度哮喘重要的炎症内型之一，其持续激活与哮喘反复急性发作、疾病控制不佳及口服糖皮质激素（OCS）依赖密切相关。2型炎症并非单一信号通路异常，而是由多种细胞因子网络共同驱动的复杂炎症反应。其中，不同生物标志物反映了炎症级联反应中的不同环节^[1]：

• 外周血嗜酸性粒细胞（bEOS）：主要反映IL-5介导的嗜酸性粒细胞生成、募集与存活增强，与气道嗜酸性炎症负荷及急性发作风险密切相关。
• 呼出气一氧化氮（FeNO）：主要受IL-4和IL-13调控，反映气道上皮炎症活跃度及对吸入糖皮质激素（ICS）的反应性。
• 血清IgE水平：提示过敏原驱动的IgE介导免疫反应，与经典过敏性哮喘表型密切相关。

当bEOS、FeNO及/或IgE等指标出现联合升高时，提示IL-5、IL-4/IL-13及IgE相关通路可能同时参与疾病进展。这种多通路激活状态往往意味着炎症负荷更高、疾病更具持续性和难治性，也为生物制剂治疗提供了清晰的靶向基础^[1,2]。

指南共识：联合解读生物标志物，而非单一阈值决策

《支气管哮喘防治指南（2024年版）》及GINA 2025策略均明确指出，生物标志物应作为临床综合评估的一部分，而非孤立使用的决策工具。指南强调：生物标志物存在明显的个体差异和时间波动、OCS使用可显著抑制bEOS及FeNO水平、单次检测结果可能低估真实炎症状态。因此，在多生物标志物升高的患者中，临床决策应基于重复检测结果、既往急性发作史、症状控制水平及既往治疗反应的综合判断，而非简单依赖某一指标是否“达标”^[2,3]。

生物制剂选择的核心逻辑：通路主导性决定治疗方向

当多种生物标志物升高时，往往提示2型炎症通路持续活跃且具有明确的靶向治疗价值。基于IL-5/IL-5R、IL-4R及IgE通路的差异化解读，有助于在重度哮喘管理中实现真正意义上的个体化治疗^[4]。

图1 用于治疗重度哮喘的生物制剂的作用靶点^[4]

抗IL-5/IL-5R单抗，适用于EOS升高患者，可实现重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的疾病缓解。一项多中心回顾性研究，纳入113 名重度哮喘患者，其中83例接受抗IL-5单抗治疗，30例接受抗IL-5R单抗治疗。治疗12个月后，抗IL-5单抗治疗组 30.12% 的患者达到疾病完全缓解，抗IL-5R单抗治疗组 40% 的患者达到疾病完全缓解。研究结果显示，靶向 IL-5/IL-5R 的生物制剂在真实临床环境中治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘具有良好的临床获益，部分患者可实现疾病缓解^[5]。

图2 满足哮喘临床缓解个体标准的比例^[5]

无论患者过敏原致敏状态及致敏数量如何，在基线EOS≥150个/μL或FeNO ≥25 ppb的患者中，抗IL-4R单抗均可降低重度哮喘急性发作率。一项3期临床研究的事后分析，纳入1902 例未受控制的中重度2型哮喘患者。随访52 周后，无论患者过敏原致敏状态及致敏数量如何，抗IL-4R单抗较安慰剂均能使患者年重度急性发作率降低最高达67%（P＜0.001），非致敏患者也获得类似获益。研究结果显示，靶向IL-4R的生物制剂可显著降低未受控制的中重度2型哮喘患者重度急性发作率，且该疗效不受患者过敏原致敏状态及致敏数量影响^[6]。

图3 基线EOS≥150个/μL或FeNO≥25 ppb和总血清lgE > 30 lU/mL的患者中，按致敏情况划分的调整后年重度急性发作率^[6]

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001（与匹配的联合安慰剂组相比）

抗IgE单抗，在IgE介导的重度过敏性哮喘患者可改善ACT评分，是该类人群的可靠治疗选择。一项多中心真实世界研究，纳入139 名中国重度过敏性哮喘患者。治疗12周和 16 周后，与患者基线ACT评分相比，总人群中 76.0% 的患者实现 ACT 评分改善（P＜0.001），治疗≥12 周和≥16 周的亚组改善比例分别为 75.5% 和 77.3%（P均＜0.001）^[7]。

图4 患者ACT评分较基线的改善情况^[7]

注意：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

总结

多种生物标志物升高的重度哮喘患者，其病理本质是 2 型炎症多条核心通路的协同激活。中外指南均强调生物标志物应作为临床综合评估的重要组成部分，需结合重复检测结果、急性发作史、症状控制水平及既往治疗反应综合判断。个体化治疗的核心在于依据通路主导性选择生物制剂，通过精准解读生物标志物背后的通路机制，针对性选用生物制剂，可为多生物标志物升高的重度哮喘患者提供高效、个体化的治疗方案，最终实现疾病控制优化与预后改善。

参考文献

1. Chen CY, Wu KH, Guo BC, Lin WY, Chang YJ, Wei CW, Lin MJ, Wu HP. Personalized Medicine in Severe Asthma: From Biomarkers to Biologics. Int J Mol Sci. 2023 Dec 22;25(1):182.

2. 2025 GINA Strategy Report.

3. 中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2025,48(3):208-248.

4. 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志,2024,104(20):1759-1789. 

5. Maglio A, Vitale C, Pelaia C, D'Amato M, Ciampo L, Sferra E, Molino A, Pelaia G, Vatrella A. Severe Asthma Remissions Induced by Biologics Targeting IL5/IL5r: Results from a Multicenter Real-Life Study. Int J Mol Sci. 2023 Jan 27;24(3):2455.

6. Corren J, Jackson DJ, Casale TB, Borish L, Rabe KF, Busse WW, Maspero JF, Jackson DJ, Daizadeh N, Altincatal A, Radwan A, Khodzhayev A, Djandji M, Jacob-Nara JA, Rowe PJ, Deniz Y. Dupilumab Efficacy in Patients with Uncontrolled Moderate-to-Severe Type 2 Asthma Regardless of Perennial Aeroallergen Sensitization. J Asthma Allergy. 2023 Mar 7;16:249-260.

7. Zhang M, Jin M, Zhou X, Lin J, Liu X, Liu C, Huang M, Wang W, Chen L, Huang Y, Li J, Zhang Q, Shen H, Yu Y, Tang W, Zhou J, Liu H, Dong L, Hu Y, Wu H, Li Y, Song W, Ouyang M, Yuan X, Wang T, Xiong S. Effectiveness of omalizumab in patients with severe allergic asthma: A retrospective study in China. Respir Med. 2021 Sep;186:106522.

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