今天我与大家讨论慢性气道疾病管理的话题，主要从传统的疾病分类、疾病可治疗特征（Treatable Traits, TTs）、基于TTs的临床实践三个方面进行。重点要说的慢性气道疾病是慢阻肺病和哮喘。

一、传统的疾病分类

我们先看看以前的慢性气道疾病分类，Oslerian分类范式是传统疾病分类范式，例如慢阻肺病中「阻塞」是重点，「支气管哮喘」中提示了病变在支气管、症状是哮喘，我们从名字就可以看到疾病的部位、大概的病理生理特点或症状。

流调数据显示，全国慢阻肺病患者将近一个亿、20岁及以上人群哮喘患病人数达到4570万，相比之下，肺动脉高压的患病率比慢阻肺病、哮喘低多了，但2021年的《中国肺动脉高压诊断与治疗指南》将肺动脉高压分为5大类、27个不同的名称，而慢阻肺病、哮喘这么「庞大」的疾病却被框进两个名称，肯定是不够的。

其实我们在讲这两种病时，都会提到「异质性」，哮喘的异质性包括发病年龄、过敏和非过敏、Th2型和非Th2型，再细化分类还有肥胖相关的、嗜酸性粒细胞型、吸烟相关，中性粒细胞型、粒细胞缺乏型等等。慢阻肺病的异质性可以从一项ECLIPSE研究里看到，有些患者轻型稳定，多年随访一直有较高的生活质量，但有些患者进展非常快，可能几年间就死亡了，还有些患者症状很明显、急性加重很频繁……

基于传统的疾病分类，哮喘患者的特征主要包括年轻、过敏、症状为发作性、气道痉挛、嗜酸性粒细胞气道炎症；慢阻肺的特征则包括老年、吸烟（或有害颗粒）、症状与气流受限较持续、中性粒细胞气道炎症。针对二者的治疗药物有支气管扩张剂（SABA、SAMA、LABA、LAMA）、ICS、生物制剂等。

但传统的疾病分类也存在缺陷，包括有相当多的患者同时存在哮喘、慢阻肺病的特征，即 「哮喘-慢阻肺重叠」（ACO）。此外，临床上目前指南推荐的治疗方案均来源「经典」病例，基础研究中多采用「经典」模式动物。我们进行药物临床试验时，常常遇到患者入组困难的情况，特别是Ⅲ期临床试验，病例特别难纳入，如吸烟的哮喘患者不能纳入哮喘的临床药物试验，事实上，在中国吸烟的哮喘患者并不少见，而既往诊断了哮喘的慢阻肺病患者则不能纳入慢阻肺的临床药物试验。

慢阻肺病和哮喘是两类完全不相干的疾病吗？其实不是。慢性气道疾病的「荷兰假说」认为，哮喘和慢阻肺间存在演变过程，哮喘方面，遗传因素可能更多些、还存在过敏因素，嗜酸粒细胞会高一些；慢阻肺病的吸烟、环境因素可能更多一些，从我们绘制的这张图中可见，很多危险因素、症状表现其实是重叠的。

临床上常见「哮喘-COPD重叠」，CPH研究显示，哮喘患者26.2%存在肺功能气流受限；ECLIPSE研究显示，慢阻肺病患者15.2%并存哮喘样特征。多篇文献报道，哮喘患者中16~26%符合ACO诊断，而在慢阻肺病患者中，ACO的比例更高，15-55%来就诊的慢阻肺患者伴有了哮喘的特点。在普通人群中，有哮喘和慢阻肺特点的占1.6-4.5%。

再从另外一个角度看，哮喘、慢阻肺病患者除了存在异质性的问题，还存在合并症、共病等问题。例如哮喘（T2型炎症疾病的气道病变）包括气道方面的共病，如过敏性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉，还有过敏性皮炎、荨麻疹、嗜酸性粒细胞性食管炎；慢阻肺 （全身炎症性疾病的肺部病变）的共病包括支气管扩张、粘液高分泌，还包括心血管疾病、代谢性疾病、糖尿病、骨质疏松、焦虑抑郁，以及阻塞性睡眠暂停、胃食管反流病、支气管扩张、肺癌……

二、疾病可治疗特征（Treatable Traits，TTs）

当一位慢性气道疾病的患者来到面前，我们怎么去处理呢？当然我们应该遵从GINA、GOLD指导治疗，同时，我们也应该识别患者身上哪些特征是我们目前的「可治疗特质」（Treatable traits, TT），然后进行相应治疗。我们的治疗目标是减轻症状、避免未来的急性加重风险。

什么叫可治疗特质？需满足以下3条：-具有临床相关性并与特定结局（症状、健康状况、未来事件风险）相关；-易于识别和测量（客观的）；-可治疗。

慢性气道疾病的可治疗特质可以从三个方面探寻，1、肺部本身可治疗特质：如气流受限、气道平滑肌收缩、嗜酸粒细胞炎症、严重且频繁的急性加重；2、肺外可治疗特质，如过敏性鼻结膜炎、心血管疾病、糖尿病、脂质异常、抑郁和焦虑等。3、可干预的行为/生活方式危险因素：如吸烟、过敏原暴露、吸入技术、依从性……

详细看看「哮喘的可治疗特征」，如下图所示，看起来很多，其实也不外乎肺内特征、肺外特征、行为生活习惯特性三个方面，常见的可治疗特征包括：

1、气流受限（可以使用短效或长效的支气管扩张剂）：存在持续性气流受限（PAL）的哮喘患者发生急性发作的风险是无PAL患者的近2倍且具有更严重的小气道功能障碍，

2、嗜酸性粒细胞炎症（可以吸入激素或使用一些靶向药物）：随时间升高的血嗜酸性粒细胞计数和加速的FEV₁年下降率显著相关。

3、黏液高分泌：相比无黏液阻塞的患者，患有≥1处黏液阻塞的患者具有：更低的肺功能指标、更高的炎症指标、更频繁更早的严重急性发作，表明黏液高分泌可影响哮喘患者的临床结局。

4、肥胖：与正常体重患者相比，超重/肥胖患者FEV₁下降更多，症状更难控制。

「慢阻肺可治疗特质」的可识别标记与管理可能比哮喘更复杂一些，如果患者每年咳嗽咳痰至少3个月，连续2年或以上，可能出现了黏液高分泌的情况，我们要相应用上祛痰药、大环内酯、PDE-4抑制剂；更多情况如下表所示，还包括支气管扩张症、嗜酸性气道炎症、肺过度膨胀、肺动脉高压、α-1抗胰蛋白酶缺乏等情况的治疗建议：

我们可以看一项NOVELTY研究，这是前瞻性研究，包括被诊断为哮喘、慢阻肺病或ACO的患者，患者来自美洲、亚洲、澳大利亚和欧洲19个国家的初级保健诊所或肺部或过敏疾病诊治的专科医师，其中哮喘患者5932例（52.8%），慢阻肺病患者3898例（34.7%），ACO患者1396例（12.4%）；选择了30个可治疗特征（TTs）。

图：TTs的分布

其实从每位患者身上、特别是重度的患者身上都能找到几个可治疗、可干预的特征，在「哮喘」中，最常见的可治疗特征包括鼻窦炎、呼吸道和非呼吸道过敏、Th2高标志物、肥胖、职业暴露、室内使用生物质/煤炭和频繁使用缓解剂。在慢阻肺病中，最常见的可治疗特征包括不可逆气流限制、肺气肿、频繁的咳嗽咳痰、环境暴露（包括吸烟）、频繁急性加重和频繁使用缓解药物。

图：根据疾病标签的TTs共现网络图

三、基于TTs的临床实践

1、首先，我们可以看看怎么建立可治疗特征的干预策略，首先向大家介绍Newcastle模式，这是一项澳大利亚的研究，主要针对重度、控制不佳的慢性气道疾病制定个体化管理方案，第一步，判断疾病是否比较难控制，需要看气流是否受限、血流阻塞是否严重、是否频繁进行加重等等；然后进行第二点考虑，很多临床症状严重的患者并没有按照现有指南经验规范治疗，患者依从性如何？然后，还要评估合并症、共病的问题。这是该研究构建的管理疾病模式。

管理难治性慢性气道疾病可能涉及到不同的专业，需要构建以患者为中心的多学科团队，团队中需要有呼吸科医师、过敏科医师、合并症相关的专业医师、药师、心理治疗师、理疗师、营养师。

2、另有研究涉及基于哮喘的TTs的干预，采用12个TTs进行分类，包括气道相关特征：早发性过敏性鼻炎、成人发作性嗜酸性粒细胞增多症/慢性鼻窦炎；也包括非气道相关特征：合并症（如肥胖、声带功能障碍、呼吸功能障碍）优势、心理社会（焦虑、抑郁、吸烟、失业）优势以及多方面存在问题。结果发现，气道TTs较多的患者，干预后FEV₁改善较多，而非气道TTs较多的患者，干预后急性加重下降更明显。

3、另外一个研究，在140例重度哮喘中，识别的TTs数量与SGRQ密切相关，平均每1位患者可以找出10个可治疗特征，其中3.0个肺内特征，4.8个肺外特征，2.6个行为/危险因素。一般情况下，生活质量差的、病情比较重的患者能找出更多的可治疗特征。

4、还有一项为期16周的基于TTs策略的随机对照研究，55例符合要求的严重哮喘患者，随机分为干预组（n=28）和常规护理组 (n=27)，评估26个预先设定的可治疗特征，其中9个肺内TT，9个肺外TT，8个行为/危险因素，研究终点主要为患者报告的健康相关生活质量、哮喘控制（ACQ-5）等。

结果显示，经过16周的干预，TTs策略使哮喘控制得到临床意义和统计学意义的显著改善，干预组的ACQ-5评分平均降低0.72分(MCID 0.5)，而常规护理组增加0.08分，干预组中患者实现 MCID ≥0.5分的比例接近50.0%，而常规护理组为20.8%。

5、针对慢阻肺病也有相关研究，这项研究的时间不长，是为期3个月的基于炎症表型的随机对照研究，结果发现差异非常明显，干预组有14例（82.3%）中达到临床显著的生活质量改善（SGRQ评分下降>4分），而对照组仅有5例（31.2%）。

最后总结一下

对于哮喘和慢阻肺病，我们也可以从「慢性阻塞性气道疾病」这一总体概念来审视患者，从肺内、肺外、环境、行为方面识别每一位患者的可治疗特质，据此开展包括药物、行为、非药物的综合干预措施。换言之，对于慢性气道疾病的治疗管理，应该从症状与功能学标签转为基于气道病理生理学特征或可治疗特质的识别，从而进行个体化治疗。前期的一些临床实践已经显示，相当多的「重度患者」可以从此干预策略中获益。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] http://ginasthma.org

[2] https://goldcopd.org/

[3]中国肺动脉高压诊断与治疗指南 （2021版）中华医学杂志.2021;101( 1):11-51 .

[4] Wenzel S, Nature Med;2012;716-72.

[5] Rennard SI, et al. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(3):303-12.

[6] Pavord ID, et al. Lancet. 2018 ;391(10118):350-400. 

[7] Huang K, Chung KF. Immunol Allergy Clin North Am. 2022;42(3):631-643. 

[8] Huang K, et al. Lancet. 2019;394:407-18.

[9] Huang K, et al. Front Med (Lausanne). 2022;9:876240. 

[10] De Marco R, et al. PloS One.2013; 8:e62985.

[11] Milne S,et al.J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8:483-95.

[12] GINA/GOLD. Asthma–COPD Overlap 2017.

[13] Morgan BW, et al. J Allergy Clin Immunol 2019;; 143: 1598-606.

[14] Cardoso J et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:3167-3182. doi: 10.2147/COPD.S330817.

[15] Agustí A, et al. Eur Respir J. 2017;50(4):1701655. doi:10.1183/13993003.01655-2017.

[16] McDonald VM, et al. Eur Respir J. 2019;53:5. doi:10.1183/13993003.02058-2018. 

[17] Marques JG, et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol.2020;52(4): 148-159. 

[18] Vanessa M,et al.Eur Respir J,2020,55(3):1901509.

[19] Ann Allergy Asthma Immunol. 2022 Apr;128(4):390-397. [20] Kole TM, et al. Lancet Respir Med. 2022;S2213-2600(22)00185-0.

[21] Agustí A, et al. Respirology. 2022;27(11):929-940.

[22] McDonald VM, et al. ERJ Open Res. 2022;8(3):00215-2022.

[23] Lin T, et al. Allergy. 2023 Mar 20. doi: 10.1111/all.15719.. 

[24] McDonald VM, et al. Thorax. 2013;68(7):691-4. 

[25] Holguin F, et al. Eur Respir J. 2020;55(1):1900588. 

[26] Pavord ID, et al. N Engl J Med.2017 ;377(17):1613-1629.

[27] Criner GJ, et al. Lancet Respir Med. 2020;8(2):158-170.

专家介绍

黄克武

医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科主任医师，教授，博士生导师。现任中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长，中国基层呼吸疾病防治联盟工作委员会副主席，中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应委员会副主任委员，首都医科大学呼吸病学系副主任。入选北京市卫生系统高层次技术人才学科带头人。主要从事支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病的临床与研究工作。作为课题负责人先后承担多项科技部重点研发专项课题及国家自然科学基金项目。在Lancet, Eur Respir J, Critical Care Med等期刊发表论著50余篇。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢黄克武教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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