编前语

多项研究表明免疫治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来长生存获益，使得晚期 NSCLC 的患者管理成为可能，那么，呼吸科在肺癌免疫治疗中存在哪些挑战、热点？未来肺癌患者如何寻求更长生存获益？如何应对免疫治疗相关不良反应？多学科会诊的重要性？CTS 2023期间，《呼吸界》记者专访了周承志教授、李圣青教授、姜丽岩教授，三位专家从不同角度谈及免疫治疗的全程管理。

周承志教授：肺癌免疫治疗存在的挑战、热点？出现共病时如何「趋利避害」、找到良好平衡？

周承志教授解读了呼吸科在肺癌全程管理，如诊断、治疗、不良反应管理中起到的引导作用。周教授首先强调，呼吸科具有其特色，过去，呼吸科对肺癌治疗的关注度不高，因为肺癌虽常见，但治疗手段不多，呼吸科医生通常参与「一头一尾」，前期以诊断为主，后期患者发展为重症、状态较差时处理并发症；现在，「全程管理」可能不仅仅涉及到「一头一尾」，中间部分也有呼吸科参与，为什么会有这种变化？

首先，肺癌发病率越来越高、患者数量越来越多；其次，肺癌治疗手段也越来越多，在可手术的肺癌Ⅲ期、Ⅱ期甚至I期，我们强调「围手术期治疗」，这种药物治疗也会导致呼吸系统问题，或肺癌本身会出现并发症、合并症等问题，都需要呼吸科参与。可见现在不仅是晚期肺癌的全程管理，甚至早期肺癌、局部晚期肺癌的全程管理都有呼吸科参与其中，因为呼吸科对整个呼吸系统的了解相对于非呼吸科专家来说具有优势，无论患者本身合并的呼吸系统疾病、还是肺癌导致的呼吸系统并发症、或是肺癌治疗相关的呼吸系统最常见的不良反应，我们都可以做更多工作。

周承志教授也从呼吸科角度提出了肺癌免疫治疗方面存在的挑战、热点，周教授认为主要有两个方面。

第一是疗效方面，尽管免疫时代相对于过去的化疗时代已经取得了一定进步，但并非所有患者都有效；即使有效，要使所有使用免疫治疗后的肺癌患者5年生存率可能达50%以上，应该说，目前还没有真正达到「肺癌慢病化」的水平。

另外，还有免疫治疗不良反应管理方面，呼吸与危重症医学科可以做更多工作，目前在呼吸系统中免疫治疗不良反应导致的重症和死亡率是最高的，过去我们发现心脏相关不良反应死亡率很高，但它的发生率很低，特别是近几年大家对心脏相关不良反应高度重视后，发现只要及时及早使用大剂量激素冲击，心肌炎死亡率明显降低了。

然而，我们也意外发现，呼吸系统的免疫治疗不良反应死亡率反而增高了，为什么不降反升？因为呼吸系统复杂，它是与外界相通的，损伤后往往不仅是免疫导致的，可能还包括免疫之外的原因，如外界各种病原微生物：真菌、细菌和病毒等，呼吸系统非常容易合并感染。这种情况下，如果合适、合理使用激素和免疫抑制剂，患者不会出现问题，但有时候情况并不理想，激素和免疫抑制剂有可能带来感染，这就是免疫性肺损伤导致呼吸系统重症和死亡率比以前更高的原因。

对于临床研究、循证医学证据方面，周教授谈到：我们还需要进行更详细的临床研究，目前，我们所有的临床研究很难进行「共病」研究。例如，肺癌合并肺栓塞、肺癌合并慢阻肺病，想将两种疾病的药物研究一起进行是很难实现的，但我认为，未来临床研究应该越来越细致，最近经常谈到肺癌和慢阻肺病共病非常常见，我们如何搭配肿瘤药物与慢阻肺病药物才可以达到更好的协同效果？最近，我们也正在开展类似研究。

由此，周教授继续详解肺癌合并慢阻肺病患者「共病兼治」、「癌肺同治」的治疗手段、复杂性及不良反应应对：在过去的化疗时代，我们发现慢阻肺病患者的全程管理、规范化做得好，患者的PS评分就会较好，但如果慢阻肺病反复急性加重发作的话，患者进行肿瘤治疗时就会非常受限；当患者控制较好时，进行正规抗肿瘤治疗，PFS、OS可以得到更好的提高，但如果COPD不控制好，化疗受限，患者就很难获得规范化的抗肿瘤治疗，PFD、OS就缩短了。

现在有了免疫治疗，我们可能要做进一步的研究，目前从一些回顾性研究中发现肺癌合并慢阻肺病患者的免疫治疗效果会更好，因为慢阻肺病患者肺部潜在的某些慢性炎症情况，特殊的免疫微环境、T细胞等的影响可能与肿瘤治疗能够起到协同效果。但是，我们也发现了另一个现象，有肺部基础疾病的，无论是慢阻肺病、肺纤维化、间质性肺病的患者，还有其他结构性肺病患者，肺损伤的发生率会增加。因此，效果好了，毒性也多了，该怎么办？

我们是否可以将其他治疗肺部疾病的药物同时应用，以实现协同效果？例如，ICS的影响是怎么样的？是增加效果、减低效果或影响毒性？这些尚不确定。过去发现长期口服10mg泼尼松就会影响免疫治疗效果，然而，我们也发现激素可以减轻肺部损伤，如果调整用法，吸入激素可能会有不同？这些都是未知的，我们可以进行研究。

从理念上来说，如果我们不「癌肺同治」会产生冲突，肺癌化疗可能导致免疫力降低，如果肺部出现感染、如果慢阻肺病急性加重，将形成恶性循环。这个问题非常讲究，在患者处于稳定期时，我们可能采用免疫治疗，利用免疫的炎症反应疗效可能更好，这是我们「趋利避害」的方法，需要找到一个良好平衡，利用两个疾病不同阶段和药物之间的相互影响。当然，未来更多的是应该进行前瞻性研究，因为回顾性研究现在已经有初步发现，我们需要选择合适人群、合适时机对这两类疾病进行更好的分析。

姜丽岩教授：临床实践中，PD-L1阴性人群治疗决策如何制定？

对于未来肺癌患者想获得的更长生存获益，姜丽岩教授讲到：目前免疫治疗的发展使患者能得到长期生存获益，然而，对于免疫治疗来说仍有很多不足之处，并非所有人都能获得长期生存获益，相当一部分人群还没有达到长期生存获益的程度，对于这些人群，我们如何使用更好的治疗策略？

免疫治疗包括单药治疗和联合治疗，在联合治疗策略方面，我们进行了许多新研究，这些研究基于对免疫治疗机制的深入理解，我们对其机制了解越深、越了解治疗受挫的原因，才有可能在未来免疫治疗领域取得突破。目前的研究，例如疫苗与现有的PD1/PDL1联合具有很大前景，这是一种较有希望的治疗方式。

2023WCLC上，帕博利珠单抗免疫治疗在阴性人群中的最新数据显示，帕博利珠单抗联合化疗的5年OS率为12.5%（对照组9.3%），中位OS 18.3个月（对照组 11.4个月，HR 0.64,95%CI 0.51-0.79）。姜教授对此解读：我们一直非常关注PD-L1表达阴性人群是否能从免疫治疗中获益，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407两个研究进行了汇总和合并分析，专门针对PD-L1阴性人群，我们确实能看到了这些患者的5年长生存获益。

令人好奇的是，这部分人群为什么活跃？潜在机制在哪里？了解机制后，未来对于PD-L1表达阴性的人群，除了PD-L1这种生物标记物外，是否还有其他更多的生物标记物？如果能找到这样的生物标记物，可能会对未来的人群进行进一步分析，看到PD-L1表达阴性的患者到底哪里阳性才能在免疫治疗中仍然获益，这可能是需要探讨的方向。

姜教授进一步解答了临床实践中阴性人群治疗决策的制定：对于晚期肺癌患者，我们目前获得的都是小标本样本来检测其PD-L1表达，然而对肿瘤来说，异质性会非常强，阴性未必是真正的阴性。从我们目前获得的数据来看，PD-L1阴性的人群在免疫治疗中或许能够获益。因此临床实践中，对于阴性人群，在充分告知的情况下，我们也在进行免疫联合化疗的尝试。

李圣青教授：出现免疫治疗相关不良反应反而是「免疫治疗效果好」的表现，需第一时间正确判断

李圣青教授解答了肺癌诊疗过程中如何应对免疫治疗相关不良反应以及多学科会诊的重要性：免疫治疗相关不良反应在肺癌诊疗过程中确有一定发生率，且它往往与患者对免疫治疗药物反应良好密切相关。因此，在免疫治疗相关不良反应出现后，我们仍需积极进行处理和应对。

通常的处理措施是在使用免疫治疗药物之前，进行各系统的基线检测，包括胸部CT扫描、垂体功能检查、甲状腺功能检查以及肾功能、肝功能等，有了这些基线检查后，我们可以在后续治疗过程中第一时间判断是否与免疫治疗相关，或是原有基础疾病的情况。

在治疗过程中，我们需要定期为患者进行多系统的基线指标监测，当这些指标明显异常升高时，如果使用免疫检查点抑制剂，我们需要第一时间考虑其是否为免疫治疗相关的不良反应。

举个例子，引起肺间质纤维化，除了可以通过胸部HRCT判断是否存在免疫治疗相关的间质性肺炎，还可以通过活检、TBLB甚至冷冻活检来判断是否为免疫相关的不良反应；如果怀疑免疫检查点抑制剂引起免疫相关性肾炎，我们也可以进行肾活检，通过患者的病理表现来判断；如果出现神经系统改变，甚至意识、认知功能障碍或颅压升高等表现，我们可以通过颅脑增强磁共振来鉴别是否与免疫治疗相关的脑炎、脑膜炎，还是由于免疫治疗所引起的感染性病变或颅脑转移等病变。

总之，在免疫治疗过程中，我们必须对相关不良反应保持高度警惕，并进行密切随访，不要对免疫治疗相关不良反应产生畏惧心理，实际出现不良反应反而是免疫治疗效果好的一个表现，需要我们第一时间做出正确判断，在患者grade1级、2级时给予处理，而不是等到grade3级、4级，否则后续进行免疫治疗时，不良反应会更重、会禁止继续使用。

因此，「把免疫治疗相关不良反应诊断和治疗处理的关口前移」为患者保留后续免疫治疗机会至关重要，肺癌的免疫检查点抑制剂治疗为肺癌的长生存带来了里程碑式改变，作为临床医生，我们要尽最大可能让患者有机会使用免疫检查点抑制剂，并且能长期使用，避免免疫治疗相关不良反应导致停用、禁用的情况发生。

对免疫相关不良反应的管理，我们是按照grade分级来进行管理的。grade1级和2级，我们在第一时间发现、给予小到中量激素处理，停用免疫检查点抑制剂，患者短期内可以快速恢复，当激素用量减少到两片或小于两片时，我们可以重新启动免疫检查点抑制剂治疗；对于grade3级以上的患者，处理难度肯定会加大,这时候，我们往往需要大剂量激素，甚至是激素冲击治疗，还会用到丙种球蛋白以及许多生物制剂的治疗，如英夫利西单抗和免疫抑制剂的细胞毒性药物的治疗。这些治疗的副作用可能相对较大，但免疫检查点抑制剂即使造成患者发展为grade3级、4级，只要处理得当，恢复概率仍然非常高。以间质性肺炎为例，即使患者插管上呼吸机，但只要处理得当，给予激素治疗，如丙种球蛋白的冲击，以及英夫利西单抗的治疗等，这些患者仍然可以恢复。

问题在于，grade3级、4级以上患者，后续如果再用免疫检查点抑制剂时仍然会发生免疫相关不良反应，甚至会更重，因此这种情况下通常不再考虑免疫检查点抑制剂的应用。对于免疫相关不良反应，我们在诊断上要做到及早发现、治疗和处理上要做到关口前移。同时，针对累及不同系统的免疫治疗相关不良反应，需要多学科会诊（MDT）处理。

在这方面，我们华山医院呼吸科具有一定经验。对于肺癌，初诊和初治在呼吸科进行，治疗方案的制定也在呼吸科，因此，呼吸科医生在免疫治疗相关不良反应MDT诊疗方面应起到牵头、组织和管理的角色——发现患者后就需要对诊治起到主导作用，进而组织领域内有一定造诣的专家按照患者需求进行MDT大讨论，量身定制最佳诊治方案；我们的MDT团队会定期组织学术交流，大家一起讨论各个系统免疫相关不良反应的最新诊治进展以及用药更新，同时还会展示典型的救治成功病例，大家一起讨论点评。

现在呼吸科收治的往往都是晚期肺癌，是没有手术机会的肺癌患者，或ⅢA期、需要我们进行新辅助治疗再转去外科的患者。

我感受最深的是，随着靶向药物和免疫检查点抑制剂药物在临床应用的广泛应用，越来越多的肺癌患者总生存期超过5年，例如「钻石突变」ALK突变、ROS1突变，这些患者的总生存很多都超过了5年。我遇到过一例ROS1突变的患者，今年已经是生存的第十个年头了。因此，肺癌靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗对肺癌患者「走向慢病」发挥了里程碑式的贡献。

对于免疫检查点抑制剂治疗的患者，这些患者往往没有驱动基因，或有肺癌突变但目前靶向药物研发尚未跟进。因此，他们只能选择化疗联合免疫治疗，从临床实践来看，很多患者可以从化疗和免疫联合的「强化期」走向免疫单药的「维持期」，只要在维持期间高度关注免疫治疗相关不良反应并及时给予诊断和处理，很多患者都可以维持两年以上，而且停药的患者如果肿瘤复发、再次入院时，我们采用免疫检查抑制剂再进行挑战，这些患者的治疗效果同样会很好。

因此，用好免疫检查点抑制剂的武器，让肺癌患者向慢病化发展、使他们的生存期得到延长，同时生活质量也大大提高。这是我们作为肺癌领域专家最大的愿望，也是我们与患者共同的目标。

专家介绍

周承志

主任医师，博士生导师；广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心临床诊疗部部长，广州呼吸健康研究院呼吸与危重症学科副主任，肿瘤内科中心一区主任。在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。学术任职：中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长；中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员；中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委；中国肺癌早诊早治能力提升工程专家委员会副主席；CSCO青委、患教委员会及老年肿瘤防治专委会委员；广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员；广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员；广东省医师协会肿瘤重症专委会主任委员（筹）；广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委及呼吸学分会肺癌学组副组长；广东省抗癌协会癌症筛查及早诊早治专委会副主委；广东省临床医学会肺癌分会及真实世界研究分会副主委；第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”第一届“广州实力中青年医生”。

姜丽岩

教授，上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师，博士生导师；NMPA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任；上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任；中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员；国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员；中国医药教育协会副会长；中华医学会呼吸分会肺癌学组委员；中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长；中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委；上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员；中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委；上海市药理学会药物临床试验专委会委员；国家科技专家库评审专家；上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家；上海市科学技术奖励评审专家；上海市医疗技术临床应用能力评估专家；Shanghai Chest杂志执行副主编。

李圣青

主任医师，博士生导师；复旦大学附属华山医院呼吸与危重症医学科主任，华山医院第四批援鄂医疗队队长，全国及卫健委抗击新冠肺炎疫情先进个人，全国及中国医师协会整合呼吸专业委员会委员，中国生理学会呼吸生理专业委员会委员；中华医学会呼吸分会肺栓塞与肺血管病学组委员；上海医学会呼吸分会委员兼肺血管病学组组长；上海康复医学会呼吸康复分会副主任委员；主持国家自然科学基金课题面上项目6项，主持国家自然科学基金重点专项1项；国家重大新药创制子课题1项；主持国家“十一五”科技支撑计划子课题1项；主持军队2110重大课题1项；主持上海市超限制造子课题1项；主持上海市临床技术提升重大项目1项，主持上海市科技创新项目1项，发表肺栓塞、肺动脉高压和肺癌相关研究论文70余篇，其中SCI论文63余篇；主编专著5部，参编专著6部，申请发明专利4项；主攻呼吸危重症、肺癌与肺血管病的临床与基础研究。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑、责编：Jerry