从 2001 年在部分胰腺炎患者血清中发现 IgG4 水平升高，到 2003 年正式确定“IgG4 相关性疾病”（以下简称 IgG4-RD），近20多年来，随着临床诊断及治疗积累，对其的认识不断深入，诊断模式也在不断演变、进展。相继发表了多个临床及病理诊断诊断共识，特别是，2011年日本发布的综合诊断标准，在临床上应用非常广泛，促进了IgG4-RD诊断。随着临床病例增多，发现越来越多有类似IgG4-RD临床及病理表现的其它疾病-“模拟疾病”，为了进一步规范及精准诊断及研究，2019年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟提出IgG4-RD分类诊断标准（以下简称，ACR/EULAR分类诊断标准），随后日本的综合诊断标准也进行了修订，这二个诊断标准均强调了排除性诊断。

在早期，我们在临床会诊工作中，常常看到漏诊的疾病，随着认识逐渐深入，当前更突出的问题变成了“过度诊断”，及与“模拟疾病”鉴别诊断。ACR/EULAR分类诊断标准提出后，一个明显变化是因IgG4-RD行病理活检明显减少、小活检标本增多，这也给病理诊断带来了挑战。另外，IgG4-RD “模拟疾病”多为罕见病及疑难病，导致病理诊断难度增大，更考验病理医师经验，对病理和临床医生的要求也更高。总而言之，从 2001 年以来，大家从对该病从不认识、漏诊，到逐渐认识，再到“过度诊断”，当前我们需要更强调鉴别诊断、排除性诊断及综合诊断，而不能完全依靠病理。

IgG4-RD 其实早已存在，并可能累及全身任何器官，只是此前未被认识、曾用不同的名字指代，例如：自身免疫性胰腺炎、慢性纤维性甲状腺炎（Riedel 甲状腺炎）；另外炎性假瘤、硬化性胆管炎、硬化性纵隔炎、腹膜后纤维化、淋巴浆细胞性主动脉炎/炎性主动脉瘤、自身免疫性垂体炎、间质性肾炎等，这些疾病中，部分患者可能为IgG4-RD，需要进行仔细鉴别。

IgG4-RD 患者通常有血清IgG4水平的升高，其病理组织学上主要表现为（如下图）：1、席纹状纤维组织增生：增生的纤维组织呈编织状，互相交集，类似于过去编织的凉席；2、同时伴有大量淋巴细胞和浆细胞浸润：浆细胞浸润是其病理基础，有了浆细胞，然后再鉴别是否存在IgG4-RD阳性的浆细胞的增高；3、闭塞性静脉炎：闭塞性静脉炎表现为管壁增厚，炎细胞浸润及管腔狭窄、闭塞。与系统性血管炎不同，它没有管壁弹力纤维断裂，管壁组织坏死；4、免疫组化 IgG4阳性浆细胞增多及比值增高。还可有嗜酸性粒细胞不同程度的升高。

在2011年发布的日本综合诊断标准中，包括：1、单个或多个器官出现特征性的弥漫性/局限性肿胀或肿块；2、血清 IgG4 浓度升高（135 毫克/分升）；3、组织病理学检查显示：（1）显著的淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化 （2）IgG4+浆细胞浸润：IgG4/IgG＞40% 且 IgG4＞10 个/高倍视野。符合1+2+3条，即可确诊。如缺乏血清IgG4升高，为拟诊（Probable）。如缺乏组织病理证据，为疑诊（Possible），临床医生对此诊断标准都非常熟悉。

血清 IgG4 水平较高是IgG4-RD的重要特征之一，但是，大约40%IgG4-RD患者血清IgG4水平不高，相反，一些非IgG4-RD可以有血清及组织内IgG4 水平的升高。同样IgG4-RD的病理特征均不特异，可以出现于其它疾病，这些疾病在临床、病理组织学及免疫组化方面类似IgG4-RD，即所谓“模拟疾病”，需要在临床工作中特别予以关注。

这是我们一个会诊病例，男，37岁，送检鞍区标本，镜下见左侧组织有纤维化，而且是席纹状纤维化，伴淋巴细胞浆细胞浸润。免疫组化显示IgG4阳性浆细胞增多，IgG4热点区域高达100个/HPF，IgG4/IgG大于40%。

从以上指标看，按照2011年日本综合诊断标准，其完全符合 IgG4-RD的诊断。那么它究竟是不是IgG4-RD呢？我们注意到患者的病变中有深有浅、明暗相间，并可见淋巴细胞伸入现象（图），加做免疫组化可见s-100阳性树突状细胞，最终病理诊断为Rosai-Dorfman病，所以，即使临床、病理都符合IgG4-RD诊断标准，它却并非是IgG4-RD。

我们曾对北京协和医院7年间（2010年1月-2017年4月）经组织活检病理诊断的15例Rosai-dorfman病进行分析，（男性10例，女性5例，病变及活检部位：皮肤3例、鼻及鼻窦3例、喉2例、淋巴结4例，其中2例分别另送鼻及皮肤活检、颅底及脑膜2例、腹膜后1例、肺1例、心房1例。IgG4免疫组化：3例未见IgG4阳性浆细胞，余12例均有不同程度的IgG4阳性，IgG4：5-200个/HPF，IgG4/IgG:10%-80%），IgG4最高达200个/HPF、IgG4/IgG最高达80%。

随着认识的深入，现已明确多种疾病可以出现IgG4-RD类似的临床、血清学及组织病理表现，即前文提及的“模拟疾病”。例如：1、肿瘤：浆细胞瘤、淋巴瘤（伴浆细胞分化）、炎性肌纤维母细胞瘤、滤泡树突状细胞肿瘤以及一些癌症；2、ＡＮＣＡ相关性血管炎（GPA，EGPA）；3、感染：细菌、真菌感染，大量浆细胞和慢性炎症的浸润会导致与IgG4-RD相似；4、组织细胞疾病：Rosai-dorfman病、ECD；5、结缔组织病及自身免疫性疾病：干燥综合征、炎性肠病、桥本氏甲状腺炎；6、Castleman病浆细胞型等。

IgG4-RD任何诊断指标均不特异，多种模拟疾病符合2011年IgG4-RD诊断标准，特别是队列研究时，可能纳入一些非IgG4-RD疾病（文献提到“重叠综合征” ，如患者可能既符合IgG4-RD诊断标准，又符合ＡＮＣＡ相关性血管炎的诊断标准），若如此进行相关队列研究，总结出来的可能并非客观的IgG4-RD特点。

由此，2019年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟提出IgG4-RD分类标准，在这个诊断标准中，首先要“入围”（Entry Criteria），只要有相应临床表现均可入围，不要求一定要有病理证据，特别考虑到一些部位，如腹膜后、胰腺等部位的病变难以获得病理。入围后，先做排除性诊断，再进行评分，当评分大于20分时，其诊断IgG4-RD的特异性为97~99%，敏感性为82~85%。

入围IgG4-RD后，首先需要进行排除性诊断。临床方面需关注发热（更提示感染性疾病）、糖皮质激素治疗效果不敏感，以及不明原因的白细胞减少和血小板减少、SSA/Ro或SSB/La抗体阳性等；在病理方面，需要排除诊肿瘤性病变、炎性肌纤维母细胞瘤、大量中性粒细胞浸润、坏死性血管炎、组织坏死、组织细胞疾病等。做出排除性诊断后，再进行评分，如：无病理活检-0分，有致密淋巴细胞浸润-4分，致密淋巴细胞浸润伴闭塞性血管炎-6分，同时再伴有席纹状纤维化-13分。因此，病理医生需要分别描述有无上述基本病变。免疫组化方面评分又分为几个“档次”， 如下图所示，需要报告高倍视野中的IgG4数值、比值。

2019年ACR/EULAR分类诊断标准主要推荐用于IgG4-RD临床队列研究及流行病学研究，不建议直接用于临床诊断，但自从该分类诊断标准发表后，对我来说，明显的感受就是病理活检减少，大家在临床工作中，可能不自觉的会使用该标准。然而，临床诊断中借鉴分类诊断标准的框架，需要个体化区别对待，而非 “一条否决”，例如患者有发热，ACR/EULAR分类诊断标准便排除了诊断，但实际临床上患者可能因合并了感染而发热，因此还是要注意综合分析，不能机械的照搬应用。

我们要充分认识IgG4-RD诊断指标的非特异性，对拟诊IgG4-RD，在临床影像及病理尽可能排除“模拟疾病”。需要注意，一些“模拟疾病”不仅可以达到诊断标准，甚至分数很高，ACR/EULAR分类诊断标准的特异性是建立充分排除诊断的基础上。

同样，2020年日本修订了IgG4-RD综合诊断标准，相比于2011年的版本，特别提出IgG4-RD排除性诊断及鉴别，在病理上特别提出需注意：1、恶性疾病病理特征：浆细胞瘤、淋巴瘤（伴浆细胞分化）、特别是炎性肌纤维母细胞瘤、滤泡树突状细胞肿瘤；2、显著中性粒细胞浸润，脓肿；3、坏死性血管炎；4、组织坏死；5、肉芽肿性炎；6、组织细胞疾病病理特征：Rosai-dorfman病。

这是我们在2021年的一个会诊病例，女，53岁，鼻炎2年，鼻骨塌陷半年，此次进行了鼻黏膜活检。原单位病理报告：左鼻腔、鼻咽部、右鼻腔粘膜组织呈慢性炎，伴多克隆浆细胞浸润，IgG4阳性细胞增多，建议检测血IgG4等免疫球蛋白除外IgG4相关疾病。

会诊中，我们在显微镜下可以看到纤维组织增生，很多浆细胞，但仔细观察发现活检标本中有一簇多核巨细胞肉芽肿（下图）及较多中性粒细胞，不符合IgG4-RD，我们建议临床进一步除外肉芽肿性疾病。最后证实，这位患者是肉芽肿性多血管炎，累及鼻子、肺和肾脏。

这例肺穿刺也是如此，虽然存在纤维组织增生实变和淋巴细胞浆细胞浸润，患者有血清IgG4也高，但病理组织学存在一簇中性粒细胞浸润、有微脓肿，周边有栅栏状组织细胞及多核巨细胞肉芽肿，提示肉芽肿性多血管炎。

目前，临床更多送检的是小活检标本（穿刺活检、黏膜活检），小活检标本有两种情况，一种情况是临床没有考虑到，但在病理上看到纤维组织增生、淋巴细胞、浆细胞。需要关注纤维化及淋巴细胞浆细胞浸润性病变可能为IgG4-RD，加做免疫组化，以及适当做出提示性诊断，供临床进一步鉴别参考；另一方面，必须考虑小标本的局限性，不能仅仅依靠免疫组化、或仅仅依靠活检标本，做出排除或确认IgG4-RD诊断。特别是免疫组化，由于IgG4的免疫组化分布不一致，我们数的是“热点”区域，实际穿刺的部位可能恰好是浆细胞较少的部位，因此，需要谨慎仅仅依据小活检标本IgG4数值做出排除或肯定诊断，达到诊断标准，不一定是IgG4-RD，未达到不一定不是。

总结IgG4-RD诊断及病理送检中需要注意问题：

1、IgG4-RD是综合诊断，特别重视排除诊断。在多学科会诊时，很多人会想问问病理科是否为IgG4-RD，这并非能由病理单方面判断，需要结合患者临床、血清及全身检查来综合诊断。

2、病理诊断时，我们需要认识IgG4-RD基本病理表现、描述基本病理改变并报告阳性IgG4浆细胞具体数值及比例。

3、关注排除性病理形态，如肿瘤性病变、中性粒细胞浸润及脓肿、肉芽肿及多核巨细胞、血管炎、坏死等。 

4、对于穿刺小标本，需关注IgG4-RD病理改变-特别是浆细胞增多，由于小标本局限性，谨慎仅依据小活检标本IgG4数值做出排除或肯定诊断。

专家介绍

冯瑞娥

北京协和医院病理科主任医师、中华医学会病理分会胸部疾病学组副组长、中华医学会结核病分会病理专业委员会副主任委员、中国防痨协会多学科诊疗专业分会副主任委员、中国老年医学学会病理分会委员、中国研究型医院学会呼吸专业委员会委员、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会IgG4相关性疾病学组委员。《中华结核和呼吸杂志》、《诊断病理学杂志》及《中华肺部疾病杂志》编委。主要侧重呼吸系统疾病病理诊断和研究。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢冯瑞娥教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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