嗜酸性粒细胞在哮喘、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、嗜酸性支气管炎等多种炎症性疾病中发挥关键作用。尽管IL-5/IL-5Rα单抗等生物制剂已应用于临床，但其疗效短暂、需长期重复给药。近年来，CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得突破性进展，但在非肿瘤性疾病中相对缺乏。

浙江大学医学院应颂敏教授团队在国际上首次提出并系统验证了特异性靶向清除嗜酸性粒细胞的“IL-5 CAR-T细胞疗法”，为嗜酸性粒细胞相关的复发性、难治性疾病提供了全新的治疗方向与临床转化路径。此次在ERS 2025，《呼吸界》记者专访了应颂敏教授，特与大家详细分享解读系列研究成果。

一、嗜酸性粒细胞：从“效应细胞”到“治疗靶点”的系统认知

在题为《嗜酸性粒细胞气道炎症与细胞治疗》的学术报告中，应颂敏教授系统回顾了团队近期的研究进展，深入阐述了嗜酸性粒细胞在慢性气道炎症中的重要地位：

炎症效应与免疫调节双重角色：嗜酸性粒细胞是哮喘等过敏性疾病的关键炎症效应细胞，同时也在诸多免疫调节过程中发挥重要作用，通过分泌IL-4、IL-13等2型细胞因子，与炎症微环境中的多种免疫细胞互作，调控其活性和功能，维持炎症级联反应。

嗜酸性粒细胞调控新机制：团队长期聚焦嗜酸性粒细胞功能研究，前期工作发现趋化因子CCL6/15/23及其受体CCR1在嗜酸性粒细胞生成中起关键作用，促进气道炎症发生及恶化。进一步，团队解析了关键受体CCR1的高分辨率蛋白结构及其下游的信号激活机制，为靶向干预提供理论基础。

髓系细胞分类新视角：通过大规模的单细胞测序和跨物种整合，团队提出了“髓系细胞类型重新定义”，将髓系细胞及其祖细胞划分为1型（Mye-1）NM谱系（中性粒细胞/单核细胞）与2型（Mye-2）EBM谱系（嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞/肥大细胞），并发现了关键转录因子IKZF2作为EBM髓系造血谱系的关键标志分子，为哮喘等2型炎症性疾病的系统性干预提供了新方向。

图1：髓系细胞谱系分化及路径示意图

二、IL-5 CAR-T细胞免疫疗法：从概念到现实的创新跨越

在《IL-5 CAR-T细胞疗法：嗜酸性粒细胞相关疾病的新策略》报告中，应颂敏教授展示了团队开发的低免疫原性、长效控制型IL-5 CAR-T细胞免疫疗法，该疗法在设计理念与作用机制上均实现了突破，主要体现在以下两方面：

设计创新-以“内源性配体”替代“外源性scFv”：传统CAR-T疗法的免疫原性是限制其长期疗效的关键因素，主要源于抗体来源的识别域（单链可变片段, scFv），其异源性序列易引发宿主抗CAR免疫反应。本研究创新采用内源性细胞因子IL-5作为CAR的抗原识别模块，能最大程度地降低由识别域引发的抗CAR免疫反应，从而提高CAR-T细胞的安全性和体内持久性。

靶向全面-覆盖嗜酸性粒细胞发育全阶段：IL-5Rα作为贯穿嗜酸性粒细胞发育过程的重要表面标志分子，是实现对该谱系“全阶段靶向清除”的关键靶点。IL-5 CAR-T细胞疗法可实现对外周血与骨髓中靶细胞的全面清除，是实现疾病长期缓解的关键路径。

图2：IL-5 CAR-T细胞的设计原理和靶向机制示意图

三、系列研究成果一览：从基础到临床转化的坚实证据

图：应颂敏教授在ERS 2025会场发言

研 究1：《Treatment of allergic eosinophilic asthma through engineered IL-5-anchored chimeric antigen receptor T cells》 （Cell Discovery, 2022）

本研究创新性采用内源性IL-5作为CAR的识别模块，构建IL-5–CD28–CD3ζ结构的CAR-T细胞。在哮喘小鼠模型中，单次输注该CAR-T细胞，能有效控制气道与骨髓的嗜酸性粒细胞浸润，实现长达3个月的持续缓解，证实其具有持久干预疾病进程的潜力。

研究2：《Decoding the ontogeny of myeloid lineage diversity by cross-species and developmental analyses of hematopoietic progenitor atlases》（Cell Reports, 2025）

该研究通过系统整合跨物种及发育阶段的造血干祖细胞单细胞转录组图谱，将髓系细胞重新定义为中性粒细胞-单核细胞谱系（NM谱系）和嗜酸性粒细胞-嗜碱性粒细胞-肥大细胞谱系（EBM谱系）两个关键谱系，揭示了其中各自保守特化程序以及转录因子IKZF2作为EBM谱系的关键标记分子，为理解髓系细胞谱系发育及相关疾病提供了新视角。

研
究
3：《Iron Drives Eosinophil Differentiation in Allergic Airway Inflammation Through Mitochondrial Metabolic Adaptation.》（Advanced Healthcare Materials，2025）

本研究揭示铁代谢调控嗜酸性粒细胞分化与哮喘发病的新机制。在过敏性气道炎症中，嗜酸粒细胞分化伴随铁水平升高，体内外实验进一步证实铁是其谱系定向分化的必需因素。机制上，铁通过促进关键转录因子表达、维持线粒体代谢并重塑三羧酸循环驱动该过程。哮喘模型中铁螯合剂可有效抑制嗜酸粒细胞分化并缓解气道炎症，为哮喘治疗提供了新靶点。

研究4: 《Physiological Level of Eosinophils is Essential for the Regeneration and Homeostasis of Murine Hematopoietic Stem Cells.》 （Allergy，2025）

本研究利用嗜酸性粒细胞特异性缺失小鼠（PHIL），揭示该细胞缺失会损害造血干细胞（HSC）在应激后的再生能力。实验结果显示，PHIL小鼠的HSC在体内外均表现出造血重建功能下降；在化疗应激下，其HSC再生数量减少，存活率也显著降低。进一步通过生物制剂靶向清除嗜酸性粒细胞，同样可导致HSC再生障碍。该研究明确了嗜酸性粒细胞在维持骨髓造血稳态中的关键作用，拓展了对其生物学功能多样性的认知。

四、临床转化基础：GMP生产体系与全面的临床前安全性评估

为推动IL-5 CAR-T细胞疗法向临床转化，团队建立了符合GMP标准的全封闭生产工艺，并完成了系统的临床前安全性评估，为推进临床试验奠定了坚实基础。

1、稳定的GMP级生产工艺

构建了覆盖细胞采集、富集、激活、转导与扩增的全流程封闭生产体系。连续三批中试规模生产表明，所获细胞在纯度、活率、CAR阳性率及无菌无病毒等关键指标上均符合放行标准，实现临床级产品的质量可控。

2、系统的临床前安全验证

基于裸鼠及NCG小鼠模型，团队从多维度验证了hIL-5 CAR-T细胞的安全性。无致瘤性：软琼脂克隆形成试验与体内致瘤性试验均证实细胞无成瘤性风险；无细胞因子释放综合征（CRS）迹象：输注后未检测到IL-6、IFN-γ、TNF-α等CRS相关因子显著升高；组织与血液学安全：主要器官病理学检查未见异常，血液学指标稳定，整体安全性良好。

综上，GMP生产体系保障了细胞产品的质量一致性与供应可靠性，系统的临床前安全性评价则为临床应用提供了充分保障，共同支撑IL-5 CAR-T细胞疗法实现从实验研究向临床转化的关键跨越。

五、临床转化进程：从实验室走向病床

目前，IL-5 CAR-T细胞疗法已获中国发明专利（CN114907485B）及日本发明专利（7675833），并进入临床试验伦理复查阶段，预计于2025年底启动首个人体临床试验，适应症包括：高嗜酸性粒细胞综合征（HES）和慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）等嗜酸性粒细胞相关疾病。

六、展望：CAR-T细胞疗法在呼吸疾病中的新时代

“我们不仅开发了一种新的细胞治疗产品，更是为难治性、复发性嗜酸性粒细胞相关疾病建立了一种治疗新范式。”应颂敏教授表示，“IL-5 CAR-T细胞疗法有望实现‘一针管多年’，从而改变这类慢性疾病的治疗逻辑。”未来，团队将进一步拓展该疗法在重症哮喘、变应性支气管肺曲霉病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、嗜酸性支气管炎等疾病中的应用，推动CAR-T从“抗癌”走向“抗炎”、从“血液病”走向“慢性病”的跨越。

结语：

浙江大学应颂敏团队在嗜酸性粒细胞生物学与细胞治疗交叉领域的系统性研究，不仅深化了对该类疾病发病机制的理解，更开创了一种有前景的治疗新策略。IL-5 CAR-T细胞疗法的提出与推进，为我们在呼吸与免疫细胞治疗领域积累了更多经验，也为全球患者带来新的治疗希望。

* 本文稿由浙江大学医学院应颂敏教授团队授权发布，转载请注明来源：《呼吸界》公众号

专家介绍

应颂敏

浙江大学求是特聘教授、博士生导师，国家级高层次人才入选者，现任浙江大学医学院常务副院长。担任国家教育部/人力资源社会保障部细胞-微环境互作学科创新引智基地负责人，浙江-丹麦再生与衰老医学联合实验室主任，浙江省呼吸疾病诊治与研究重点实验室副主任，中国生理学会呼吸专委会侯任主任委员，中华医学会呼吸病学分会常委、青年学组副组长、胸膜与纵隔疾病学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会委员。研究团队长期致力于老化与过敏呼吸病学的临床、基础与转化研究，主要贡献发表于Nature、Mol Cell、Cell Res、Cell Disc、Cell Rep、Nat Cell Biol、Nat Chem Biol、Nat Commun、Adv Sci、Sci Adv、Cancer Res、JACI、Allergy等权威期刊。

《呼吸界》记者阿姆斯特丹现场报道，视频拍摄与制作：刘迪；编辑：Jerry

本文完

责编：Jerry