摘要

吸入及鼻喷糖皮质激素在过敏性呼吸系统疾病中应用广泛，布地奈德迟发型过敏反应是一种罕见的糖皮质激素药物不良反应。此类过敏反应以非免疫球蛋白E介导的迟发型临床表现为特征，常见症状包括局部或系统性接触性皮炎、黏膜水肿、原有症状加重等，但常因临床表现不典型而导致漏诊。本文报告1例支气管哮喘合并变应性鼻炎患者，在使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂及布地奈德鼻喷雾剂后12 h出现发热伴口唇/鼻部肿胀，经皮试、斑贴试验及药物激发试验确诊为布地奈德迟发型过敏反应，旨在强调多种检测方式结合在可疑患者诊断中的应用价值。本病例提示临床需警惕吸入及鼻喷糖皮质激素的潜在致敏性，并为同类过敏患者的个体化诊疗提供参考依据。

正文

患者女，48岁，2023年12月因“发热伴口唇肿胀1周”就诊于北京协和医院变态反应科。患者就诊前1周，于家中吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂（160 μg/4.5 μg/吸）约12 h后出现发热伴口唇肿胀，体温最高39 ℃，持续2 d后缓解，唇肿持续3~4 d后缓解，上颚烧灼感持续1周，不伴皮疹、晕厥、呼吸困难、吞咽困难、呕吐、腹痛、腹泻。既往史：2015年起诊断支气管哮喘合并变应性鼻炎，症状表现为间断喷嚏、流涕，症状发作无季节性差异，室内较明显，偶有喘憋。使用糠酸莫米松鼻喷雾剂每次2揿、1次/d，口服孟鲁司特钠片10 mg/次、1次/d治疗半年后症状稳定，未曾使用过吸入性糖皮质激素。2020年患者于外院行肺通气功能检查，提示FEV₁占预计值%为82%，FEV₁/FVC为75%；总免疫球蛋白E（IgE）645 kU/L，猫皮屑特异性IgE（sIgE）6级。患者否认其他慢性病及传染病史，否认吸烟嗜好及二手烟暴露，否认食物过敏史，幼时曾磺胺过敏（具体不详）。

体格检查：一般情况好，体温正常，肺部听诊未闻及干、湿啰音，鼻黏膜苍白水肿，口唇不肿。总IgE及过敏原相关筛查：总IgE 643.0 kU/L，猫皮屑sIgE 27.7 kUA/L（4级），狗上皮sIgE 1.83 kU/L（2级），尘螨、蟑螂、春季花粉、夏秋季花粉、霉菌等过敏原筛查均为阴性。复查肺通气功能加舒张试验提示FEV₁在舒展前2.90 L（FEV₁占预计值%为101.4%）、舒张后3.01 L（FEV₁占预计值%为105.3%），FEV1/FVC在舒张前82.2%、舒张后82.51%，舒张试验阴性。

结合患者临床表现，考虑不除外吸入糖皮质激素药物过敏反应，予择期进行药物过敏反应相关检查。

1. 药物皮试：患者于我院变态反应科完善药物皮试，方案参照既往文献报道采用常用的糖皮质激素^［1］。前臂点刺试验采用布地奈德、甲泼尼龙、地塞米松、氢化可的松及复方倍他米松注射液，上臂皮内试验采用布地奈德、甲泼尼龙、地塞米松及氢化可的松，并进行梯度稀释。同时对患者及健康对照受试者进行点刺试验及皮内试验，并于操作后20 min以及48 h分别观察速发及迟发反应。健康对照受试者既往应用布地奈德无不适主诉，患者与健康志愿者均已签署知情同意书，符合伦理规范。患者于皮内试验20 min后出现地塞米松（0.05 mg/ml）、氢化可的松（25 mg/ml）及甲泼尼龙（20 mg/ml）阳性，健康对照受试者出现地塞米松（0.5 mg/ml）及甲泼尼龙（20 mg/ml）阳性（表1）。患者于皮内试验48 h后出现布地奈德（0.0 025 mg/ml）及地塞米松（0.05 mg/ml）阳性（图1），健康对照受试者未见迟发反应。

图1 患者上臂药物皮内试验速发及迟发反应 1A：皮内试验后20 min在地塞米松（0.05 mg/ml）（蓝色箭头）处出现明显风团；1B：皮内试验后48 h在布地奈德（0.0 025 mg/ml）（橙色箭头）和地塞米松（0.05 mg/ml）（蓝色箭头）处各出现一个直径4 mm和直径7 mm的硬结

2. 药物斑贴试验：患者继续于我科完善糖皮质激素药物斑贴试验。药物斑贴试验方案参照国外文献报道^{［2, 3］}，涉及常见类型糖皮质激素及药物辅剂，具体包括：布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、倍他米松、二丙酸倍他米松、丁酸氢化可的松、聚山梨酯80、羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸钾。同时对患者及健康对照受试者进行上后背部皮肤斑贴试验，斑贴于48 h后去除，并于48、72、168 h后观察皮肤反应（表2）。患者于斑贴试验48 h后出现布地奈德（0.01%）、布地奈德（0.1%）、布地奈德鼻喷雾剂原液阳性，并于72及168 h时持续阳性，其余均为阴性；健康对照受试者未见阳性反应（图2）。

图2 患者及健康对照受试者上背部药物斑贴试验 2A~2C分别为患者48、72、168 h，可见布地奈德（0.01%）（左上）、布地奈德（0.1%）（右上）、布地奈德鼻喷雾剂原液（左下）阳性；2D~2F分别为健康对照受试者48、72、168 h，与患者以同样药物行药物斑贴试验，均未见阳性皮肤反应

3. 药物激发试验：经详细的病史评估、相关过敏反应既往史排查及近期肺功能检测评估合格，患者拟于我科进一步完善糖皮质激素药物激发试验。激发试验全程在有经验的变态反应科医师及护士监护下于抢救设施完备的医疗环境中完成，并预先准备应急药物以应对潜在严重过敏反应。患者既往曾因鼻塞于外院注射复方倍他米松注射液，无不良反应。口服糖皮质激素激发试验采用醋酸泼尼松片5 mg口服一次，无速发或迟发过敏反应，患者未诉不适。因患者曾有长期使用糠酸莫米松鼻喷雾剂史，鼻喷糖皮质激素激发试验采用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及布地奈德鼻喷雾剂。首次鼻喷药物激发试验使用鼻喷丙酸氟替卡松鼻喷雾剂2揿一次，未见速发或迟发过敏反应。此后行鼻喷布地奈德激发试验，予以鼻喷布地奈德鼻喷雾剂4揿一次，观察30 min患者未诉不适，约12 h后患者出现鼻部水肿，大量流清涕，鼻塞明显，无皮疹、喘息，次日出现低热37.5 ℃，鼻塞持续，予以口服抗组胺药物后稍好转，考虑鼻喷布地奈德激发试验阳性。

讨论

本例患者在使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂及布地奈德鼻喷雾剂后约12 h出现发热及口唇或鼻部肿胀，结合药物皮试、激发试验及斑贴试验结果，考虑诊断布地奈德迟发型过敏反应。对于药物过敏的诊断，药物激发试验是识别引起药物过敏反应的“金标准”^［4］，其通过可控的药物再暴露重现临床症状，同时验证其他检查方法如皮试、斑贴试验结果的临床相关性。尽管药物激发试验存在诱发严重过敏反应的风险，但其在明确过敏药物、排除假阳性及指导替代药物选择方面具有不可替代的价值。本例患者经风险评估后，通过药物激发试验复现发热及黏膜肿胀症状，为明确布地奈德为致敏药物提供了诊断依据，也为患者提供了替代药物的选择。

药物过敏反应根据发生机制及时间特点，可分为IgE介导的速发型（多于给药后1~6 h发生）和迟发型过敏反应（多于12 h后至数天发生）两类^{［5, 6］}，对于糖皮质激素过敏来说后者更为常见^［7］。此外，需注意给药途径、药物代谢产物及合并用药等因素可能干扰反应进程的判定^［6］，例如吸入或鼻喷剂型可能通过黏膜快速吸收，加速过敏原暴露，而糖皮质激素本身的抗炎作用可能掩盖早期症状，导致临床表现的异质性。该患者使用药物后12 h出现症状，倾向于迟发反应；皮肤点刺试验及皮内试验中，患者未出现布地奈德速发反应阳性，速发型过敏反应的证据不足；然而皮内试验的迟发硬结和皮肤斑贴试验的阳性则有助于佐证布地奈德迟发型过敏反应的存在。

糖皮质激素过敏较为罕见，但在长期或反复接受糖皮质激素治疗的高危人群中发生率有所增加，糖皮质激素过敏的发生率因研究人群及给药途径而异^{［8, 9, 10］}。国外研究显示，速发型IgE介导的过敏反应总体发生率约为0.3%^［11］，少数可引起危及生命的严重过敏反应^{［12, 13］}。而迟发型过敏反应更为常见，检索吸入或鼻喷糖皮质激素所致系统性接触性皮炎的病例报道，其中布地奈德为最常见的致敏药物^［7，14］，临床表现多为鼻周、眼周或口周皮疹或肿胀，并可扩散至面颈部，其他较少见的临床表现包括结膜炎、眼睑湿疹、原有症状加重、吞咽困难及全身性过敏反应^{［3，15, 16, 17］}。而局部外用糖皮质激素所致接触性皮炎则更为常见，根据一项欧洲的多中心研究，1.0%的受试者对布地奈德呈斑贴阳性^［18］，布地奈德和新戊酸替可的松被加入欧洲基准组斑贴试验。此后多项欧美队列研究提示布地奈德斑贴阳性率为0.6%~1.8%^{［19, 20, 21］}。值得注意的是，糖皮质激素斑贴试验阳性率可能存在地域差异，欧洲国家（如西班牙1.15%、丹麦2.7%）低于新西兰（4.4%）及美国（4.12%），可能源于不同研究人群、处方习惯，以及斑贴试剂方案之间的差异^{［21, 22, 23, 24］}。针对我国人群，一项针对250例疑似糖皮质激素过敏患者的回顾性分析显示，仅有32例明确记录了糖皮质激素过敏的临床表现，以皮疹（37.5%）、瘙痒（25%）及面部/全身水肿（28%）为主^［25］。另一项针对1 822例外用糖皮质激素疗效不佳患者的斑贴试验研究显示，4.28%的患者呈阳性反应，其中92.3%的阳性结果与临床用药种类一致^［26］，提示由于糖皮质激素过敏的临床表现不特异和缺乏检测方案，其漏诊率可能较高，尤其在非专科诊疗中易被忽视^［5，10］。

目前糖皮质激素过敏的诊断缺乏国际统一标准，需综合药物暴露病史及多种检测手段。对于IgE介导的速发型过敏反应，点刺试验、皮内试验及嗜碱性粒细胞活化试验可作为参考方法^［7，27］，点刺试验操作简便、安全性高，皮内试验灵敏度更强但需注意假阳性率及不良反应风险。而对于糖皮质激素的迟发性过敏反应，药物激发试验、皮内试验的迟发硬结以及斑贴试验对于诊断具有重要意义^［28］。值得注意的是，因糖皮质激素本身具有抗炎作用，斑贴试验的判读时间需延长至7 d以提高敏感性，此外应尽可能覆盖所有结构分类的代表性糖皮质激素^［29］。对高危人群（如哮喘、自身免疫病患者）的评估需在基础疾病稳定期进行，以避免混淆因素干扰^{［28，30］}。

针对糖皮质激素相关过敏反应的处理流程，一旦发现可疑吸入或鼻喷类药物引发的迟发型反应，应立即停用可疑药物，并评估是否存在替代制剂的可行性，以保障后续必要的糖皮质激素治疗。推荐开展系统的评估测试，以明确可安全使用的制剂类型。斑贴试验可以为诊断迟发型药物过敏反应提供一定依据，也可用于评估不同类药物之间的耐受性与交叉反应风险。从发生机制上看，糖皮质激素的迟发型过敏反应通常被认为属于T细胞介导的Ⅳ型超敏反应，与药物分子的结构特征密切相关。根据Coopman及Goossens等确立的分类系统^{［8, 9］}，糖皮质激素可分为A、B、C、D（D1/D2）四组。A组（如氢化可的松）、B组（如布地奈德）及D2组（如丁酸氢化可的松）出现过敏反应的发生率较高，且D2组可与A组及布地奈德存在交叉反应，而C组（如倍他米松）及D1组（如二丙酸倍他米松）则较少与其他组别发生交叉^［7，9］。这一分类系统也为临床选择替代药物提供了一定依据。

本病例提示，吸入或鼻喷糖皮质激素亦可引发迟发型过敏反应，临床实践中需提高对此类非典型表现的警惕性。通过结合药物暴露史、时序性症状及多种检测方式，可有效减少漏诊。临床医生需要进行详细的评估，以确认是否存在对可疑药物的真正过敏反应，并选择合适的替代方案。糖皮质激素过敏的准确诊断与替代药物选择对患者安全至关重要，未来需进一步开展基于中国人群的流行病学研究，以完善糖皮质激素过敏的诊疗体系，并为个体化用药提供循证依据。

参考文献（略）

作者：徐秋郁 李丽莎 徐迎阳 关凯；第一作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态（过敏）反应科 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心；

通信作者：李丽莎，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态（过敏）反应科 过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心

引用本文: 徐秋郁, 李丽莎, 徐迎阳, 等. 吸入及鼻喷布地奈德所致迟发型药物过敏反应1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(9): 848-852. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250403-00181.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【病例报告】吸入及鼻喷布地奈德所致迟发型药物过敏反应1例

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本文完

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