医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）是医疗环境中一种常见的严重感染，尤其在重症监护室（intensive care unit，ICU）中，其发病率呈上升趋势[1-2]。多重耐药革兰阴性杆菌（multidrug-resistant gram-negative bacteria，MDR-GNB），包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌[1]，是HAP的主要致病菌，且其耐药性不断增强，显著增加了治疗的复杂性。鉴于耐药问题的严峻性，多黏菌素类药物已成为HAP治疗的关键选择[3]。多黏菌素B（polymyxin B，PMB）作为多黏菌素家族的重要成员，具有狭窄的治疗窗口，其治疗浓度的微小波动可能导致严重的毒性反应[4]。PMB分子较大且带有亲水性二价阳离子，静脉注射后难以穿透血气屏障，从而限制其在肺组织中达到有效治疗浓度的能力[5]，进而可能导致治疗失败并加速PMB耐药性的进展[6]。相比之下，雾化吸入技术可使药物以高浓度直接作用于感染部位，同时减少全身副作用[7]，因此，临床指南[1，8]推荐多黏菌素静脉注射联合雾化吸入疗法作为严重肺炎的治疗策略。随着PMB应用的增加，其在药代动力学/药效学/毒效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics/toxicodynamics，PK/PD/TD）及临床效果方面的优势逐渐显现[9]，PMB雾化吸入在治疗MDR-GNB相关肺炎方面展现出显著的治疗潜力。因此，本文旨在全面评估PMB雾化吸入治疗的现有证据，并探讨其在治疗MDR-GNB相关HAP中的有效性和安全性，为临床决策提供科学依据。

1、多黏菌素药物的分类

多黏菌素是一类由多黏类芽孢杆菌产生的环肽类抗菌药物，至少有十种已知结构，目前应用于临床的多黏菌素包括PMB和多黏菌素E（polymyxin E，PME；又称黏菌素），PME有两种商业形式：多黏菌素E甲磺酸钠（colistin methanesulfonate，CMS）和硫酸黏菌素。CMS是一种无活性的前药，需在体内转化为活性黏菌素，但这一转化过程缓慢且不完全[10]。PMB以硫酸盐形式提供，直接以活性形式用于治疗，可通过静脉注射、雾化吸入或局部给药。全球调查显示[11]，PMB的临床应用经验相对有限。尽管早期因毒性问题使用受限，但近期研究显示，PMB的肾毒性可能低于CMS[12]。PMB于2017年9月在中国上市，但目前市场上缺乏专门设计的吸入用多黏菌素制剂，临床上通常使用静脉制剂作为替代。

2、PMB雾化吸入展现出较好的PK/PD特性

PMB雾化吸入的PK/PD特性已在动物实验中得到初步验证。2017年，Lin等[13]首次在小鼠肺炎模型中研究了PMB雾化吸入的PK/PD特性。研究结果显示，PMB雾化吸入（剂量4.12 mg·kg–1·day–1）可在上皮细胞衬液（epithelial lining fluid，ELF） 中达到131.6 mg/L的浓度，并维持至少12h的高浓度暴露。相比之下，静脉注射相同剂量PMB的小鼠在ELF中未检测到药物。此外，PMB雾化吸入在ELF中的药物浓度-时间曲线下面积（the area under the curve，AUC）与最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）之比（AUCELF）/MIC显著高于同期PME雾化吸入研究（PMB:1326～1506，PME:684～1050），表明其具有更好的治疗效果和细菌清除率。另一项研究[14]观察了小鼠静脉注射3 mg/kg PMB后ELF中药物浓度的动态变化。研究发现，在四种PMB成分中，仅PMB1可在4h内被检测到，其他成分仅在2h内可被检测到。PMB1的AUC0-6h约为血清中浓度的54%，而其他成分的AUC0-6h为68%～103%。

动物实验揭示了PMB的三项关键PK/PD特性：首先，PMB能够有效穿透血气屏障，促进药物在肺泡与全身之间的分布；其次，PMB具有较高的血浆蛋白结合率（约80%），可减少肾脏的药物暴露，从而降低肾毒性风险；最后，作为一种浓度依赖性抗菌剂，PMB在感染的肺实质中表现出显著的杀菌活性。综上所述，动物实验为PMB雾化吸入的PK/PD特性提供了重要的基础信息，但从小鼠模型到人类的剂量转换仍面临挑战，且目前缺乏患者群体中的PK/PD数据。因此，目前不同抗菌剂量下（AUCELF）/MIC目标值尚不明确，这凸显了优化PMB雾化吸入临床给药方案的紧迫性。

3、PMB雾化吸入的临床应用概述

3.1  PMB雾化吸入作为单药疗法的临床应用

临床经验表明，PMB雾化吸入作为单药疗法的应用较为有限。Sobieszczyk等[15]的回顾性研究显示，在25例MDR-GNB相关呼吸道感染患者中，PMB雾化吸入的临床疗效与PMB静脉注射相当（67% vs. 76%，P=0.63）。由于样本量较小且所有患者均接受了其他抗生素协同治疗，可能影响了对PMB疗效的准确评估。随后，Konkyana等[16]的随机对照试验首次对50例MDR-GNB引起的呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）患者进行了PMB雾化吸入与PMB静脉注射疗效的比较。PMB雾化吸入组的改善率、治愈率和失败率分别为44%、44%和12%，而PMB静脉注射组分别为40%、20%和40%，差异具有统计学意义。此外，Shi等[17]的回顾性队列研究纳入了111例由广泛耐药革兰阴性菌（extensively drug resistant gram-negative bacteria，XDR-GNB）引起的VAP患者，结果显示PMB雾化吸入组与PMB静脉注射组均取得了良好的临床疗效和细菌清除率，且PMB雾化吸入组的微生物清除时间显著短于PMB静脉注射组（P=0.002）。同样，Wu等[18]的回顾性病例对照研究分析了78例碳青霉烯耐药革兰阴性菌（carbapenem-resistant gram-negative bacteria，CR-GNB）引起的VAP患者。结果显示多黏菌素雾化吸入单药疗法与多黏菌素静脉注射联合雾化吸入疗法的疗效相当，生存分析未见统计学差异（χ2=3.539，P=0.06）。此外，该研究还显示，PMB与PME在单药雾化吸入疗法中的临床疗效和毒副作用方面均无统计学差异。PMB雾化吸入作为单药疗法显示出潜在的有效性，但仍需更多大样本量的前瞻性研究进一步验证。更多细节见表1。

3.2 PMB静脉注射联合PMB雾化吸入治疗HAP/VAP

PMB雾化吸入也被用于MDR-GNB所致肺炎的紧急治疗。Pereira等[19]的回顾性研究显示，在14例对PMB静脉注射无效的肺炎患者中，PMB联合治疗后症状改善，其中6例治愈，7例好转，表明PMB联合治疗对MDR-GNB肺炎有效。此外，Hasan等[20]的前瞻性队列研究纳入了121例多重耐药肺炎克雷伯菌感染的VAP患者，比较了PMB静脉注射与PMB联合治疗的疗效。PMB联合组的微生物清除率显著高于PMB静脉注射组（92.1% vs. 70.1%，P<0.003），且该组患者的机械通气时间和ICU住院时间均较短（P<0.05）。随后，Zhou等[21-22]的回顾性队列研究也发现，在MDR-GNB引起的肺炎患者中，PMB联合治疗组的总细菌清除率和总有效率均显著高于常规治疗组（总细菌清除率：70.0% vs. 40.0%，总有效率：75.0% vs. 40.0%，均P<0.05；总细菌清除率：90.14% vs. 77.61%，总有效率：95.45% vs. 80.00%，均P<0.05）。同样，袁宾彬等[23]的回顾性队列研究也指出，在治疗85例CRO肺炎患者时，PMB联合治疗的临床效果优于PMB静脉滴注治疗（P<0.05），且未增加肾毒性风险。涂超超等[24]汇总了含PMB抗菌方案治疗MDR-GNB HAP/VAP的临床对照研究数据。累积排序概率曲线下面积分析显示，与PMB静脉滴注单药疗法或PMB静脉滴注联合替加环素治疗相比，PMB联合治疗的临床疗效更佳。特别是，与PMB静脉滴注联合替加环素治疗相比，PMB联合治疗的病死率降低，差异具有统计学意义（OR=0.21，95%CI: 0.05～0.94，P<0.05）。

进一步地，Tang等[25]开展了一项真实世界前瞻性研究，基于105例接受PMB静脉注射治疗CRO肺炎患者的血浆浓度数据，建立了群体PK模型。结果显示，PMB联合治疗是预测PMB疗效的独立因素（AOR=0.32，95%CI :0.11～0.94，P=0.039）。随后，Ding等[26]的回顾性研究也显示，在MDR-GNB相关肺炎患者中，PMB联合治疗后，0、2、6和12h时，ELF中的PMB浓度的中位数显著高于血清浓度，并且在这些时间点，ELF中PMB浓度均超过病原体的MIC。

尽管部分研究取得了积极结果，但其他研究的结果则存在差异。Zhang等[27]的多中心前瞻性队列研究纳入了64例CRO肺炎患者，结果显示，与单独使用静脉PMB相比，PMB联合治疗在第7天显著降低了APACHE II评分（P=0.041）和降钙素原水平（P<0.001），但临床结果未见显著改善。类似地，杨依磊等[28]的回顾性队列研究纳入了87例接受机械通气的重症肺炎患者，结果显示，与PMB静脉滴注相比，PMB联合治疗未显著提高疗效，但支气管痉挛的发生率显著增加（12.50% vs. 0%，P = 0.028）。Liu等[29]的多中心回顾性队列研究纳入了132例由XDR-GNB引起的VAP患者，这是目前样本量最大的PMB雾化吸入匹配性队列研究。研究显示，PMB联合治疗在临床治愈率、细菌根除率、VAP相关死亡率和全因死亡率方面均未见统计学差异；然而，该联合治疗方案与改善的临床结果相关（77.3% vs. 58.0%，P=0.029）。结果见表2。

3.3 PMB与其他药物联合雾化吸入疗法的探索

Jasim等[30]的研究显示，PMB和银纳米粒子单独雾化吸入对铜绿假单胞菌无抗菌活性。然而，这两种物质联合使用时，可有效抑制囊性纤维化患者体内铜绿假单胞菌分离株的生长。此外，Kuti等[31]研究发现，PMB与阿米卡星联合雾化吸入治疗对碳青霉烯耐药肠杆菌表现出较高的抗菌活性。类似地，Gaurav等[32]在小鼠急性肺炎模型中评估了PMB与多西环素联合雾化吸入的疗效。体外和体内实验均证实了该药物组合具有协同抗菌效应。该药物组合显著减少了铜绿假单胞菌的种群数量（降低3 log10，P<0.01），并促进肺功能恢复。据我们所知，这是首次体内评估PMB与多西环素联合雾化吸入治疗铜绿假单胞菌的研究，为多重耐药铜绿假单胞菌引起的急性肺炎提供了一种潜在的治疗策略。

4、PMB雾化吸入的局限性

自1985年以来，重症医学专家一直在探索雾化抗生素治疗VAP的可行性。经过近40年的发展，该疗法的疗效已显著提升[33]。然而，现有数据尚不足以确立PMB雾化吸入治疗的显著优势。主要限制包括缺乏随机对照试验、雾化技术未优化、HAP/VAP患者群体的异质性以及药物剂量的不一致性。因此，目前不建议将PMB静脉注射联合PMB雾化吸入作为HAP/VAP的标准治疗方案。

雾化吸入技术的临床应用仍需进一步规范。一项为期两周的横断面研究[34]分析了在ICU接受机械通气治疗的2808名患者的雾化治疗过程。研究发现，77%的医生在雾化治疗过程中未调整机械通气参数，仅65%的雾化过程在呼气端添加过滤器，且雾化后有28%的雾化疗程未更换过滤器。中国的另一项横断面调查[35]纳入了2203名ICU医务人员。调查显示，32.7%的受访者在雾化过程中从未调整呼吸机设置。此外，中国ICU中振动筛孔雾化器的使用率低于1%。因此，为优化雾化吸入技术、提高感染肺实质中的药物沉积率，（1）雾化前，应清除气道内分泌物，适度镇痛镇静（如短暂使用丙泊酚）避免人机对抗，并使用支气管扩张剂；（2）雾化时，① 应优先使用振动筛孔雾化器而非喷射雾化器，并将其置于呼吸机管路吸气支距离Y型管15 cm处；② 移除人工鼻或关闭湿化系统；③ 使用特别设计的呼吸回路（内表面光滑、无锐角），以减少湍流和回路沉积；④ 在呼气端增加过滤器；⑤ 优化呼吸机设置以减少肺外沉积：控制通气，吸气流量恒定为40 L/min（避免出现压力支持和自主呼吸），呼吸频率12~15次/min，吸气/呼气比1:2，吸气暂停20%，呼气末正压5～10 cmH₂O；⑥ 使用连续雾化而非呼吸同步雾化，以便雾化高剂量PMB；（3）雾化后，应更换过滤器，恢复上述参数及加温加湿至雾化前状态，并观察患者是否出现不良反应[36]。

5、PMB雾化吸入治疗的风险

5.1 支气管痉挛

抗菌药物吸入治疗可能引起局部和全身不良反应。PMB雾化吸入的主要不良反应为支气管痉挛，发生率为6.2%～21.0%[16，19-20，26，28-29]。上述研究显示，药物减量或使用支气管扩张剂治疗的患者中，支气管痉挛未显著影响临床治疗进程。近期临床研究表明，在非囊性纤维化患者中，CMS吸入后支气管痉挛的发生率低于10%[37]；此外，CMS吸入的不良反应似乎少于PMB吸入和硫酸黏菌素吸入[38]，但目前缺乏严格设计的临床研究来验证这些发现。对于有肺部基础疾病的患者，临床医师应在开始PMB吸入治疗前考虑预先使用支气管扩张剂，以优化药物在终末肺泡的沉积并降低支气管痉挛的风险[39]。

多黏菌素诱导的肺毒性机制尚未完全明确，普遍认为与局部气道刺激及组胺释放有关[40]。实际上，多黏菌素的多肽结构可在体外诱导肥大细胞脱颗粒，且PMB的效力高于黏菌素，提示其可能对肺上皮细胞具有直接毒性[41]。另一项研究揭示了多黏菌素在体外对人类肺上皮细胞的作用机制及其直接毒性，发现活性多黏菌素（即PMB和黏菌素，但不包括CMS）可诱导线粒体氧化应激，并在浓度大于2 000 mg/L时引起浓度和时间依赖性的炎症和细胞凋亡[42]。PMB与线粒体的共定位现象支持其在肺上皮细胞毒性中的关键作用[43]。这些数据表明，ELF中存在PMB和活性黏菌素的安全浓度阈值，超出该阈值可能诱发局部毒性。此外，近期转录组学研究[44]显示，PMB显著上调了CD86基因（编码T淋巴细胞和B淋巴细胞的共刺激分子）的表达，并在A549细胞中引发代谢、DNA修复、复制及细胞周期的变化。在动物实验中，小鼠肺部感染模型[13]，当PMB雾化吸入使ELF中浓度达到184 mg/L时，可在健康小鼠中诱发轻微炎症，而在中性粒细胞减少的小鼠中则显著减轻了铜绿假单胞菌引起的炎症。同样地，在患者研究中[45]，PMB雾化吸入时ELF的最大浓度很少超过1 000 mg/L，因此治疗剂量不太可能引起肺上皮细胞的直接毒性。

5.2 肾毒性

一项荟萃分析显示，在机械通气患者中，与静脉给药相比，抗菌药物的雾化吸入治疗可降低急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生率[7]；接受黏菌素雾化吸入治疗的患者中，AKI的发生率为0%～30%[46]，且在最危重患者中发生率最高。PMB雾化吸入治疗相关的肾毒性发生率为0%～25%[15-18，20-23，28–29]。Wu等[18]的研究表明，与多黏菌素单药雾化吸入相比，多黏菌素联合治疗显著增加了AKI的发生率，这可能与药物暴露量增加对肾脏造成的额外负担有关。值得注意的是，PMB单药雾化吸入也可能导致肾脏损伤，AKI的发生可能与其他同时使用的潜在肾毒性药物有关。与PMB静脉注射相比，多数临床研究[16-18，20-23，28–29]未发现PMB雾化吸入与肾毒性增加相关，且部分研究[16-18]显示其有降低肾毒性风险的趋势。因此，在黏菌素供应不足或患者肾功能严重受损时，PMB雾化吸入可作为替代方案。

5.3 诱导耐药性

PMB雾化吸入治疗可能引发的另一问题是细菌耐药性的发生。然而，综合多种因素考量，细菌耐药性已非主要担忧。深入理解药物颗粒特性与吸入技术，并结合高效输送系统，可确保药物以适宜浓度直接作用于远端呼吸道，从而降低因药物浓度梯度引发的耐药风险。此外，与PMB静脉注射相比，PMB雾化吸入可在肺部达到更高浓度，更有效地超过MIC和防耐药突变浓度，从而降低耐药性发生的风险。

研究显示，PMB对某些机会性病原菌具有天然耐药性，例如变形杆菌属和伊丽莎白菌属[47]。然而，这些微生物与肺炎的临床相关性尚需进一步研究验证。急症入院是天然耐药微生物出现的主要风险因素[48]，这凸显了实施适当感染控制措施及缩短住院时间的必要性。同时，确保雾化器的清洁与干燥至关重要，以防止储液器成为亲水性革兰阴性菌滋生及气溶胶形成的环境[49]。最后，鉴于非过滤、开放式排气雾化器可能引发环境抗生素污染及耐药性的传播，建议优先采用闭环或过滤式雾化系统[50]。

5.4 其他

近年来，色素沉着成为PMB临床应用中一种新发现的不良反应。在2016年和2017年的两项回顾性病例对照研究中，PMB静脉注射导致色素沉着的发生率分别为15%（9/60）和8%（20/249）[51–52]。在PMB静脉注射联合PMB雾化吸入治疗中，色素沉着的发生率为8%～100%[26，28–29]。目前尚未有报告表明PMB单药雾化吸入会导致色素沉着。未来的研究和临床实践需评估PMB雾化吸入作为单药疗法时是否可能诱发或加剧色素沉着。此外，PMB雾化吸入的大多数研究为回顾性研究，且研究对象多为重症VAP患者，这些患者多处于镇痛镇静状态，因此未对神经毒性进行充分的统计分析。

总体而言，评估PMB的潜在毒性是其临床应用中的关键环节。当前，PMB雾化吸入治疗的毒性研究存在局限性，主要表现为缺乏对照组、合并症的干扰以及与其他潜在毒性药物的联合使用。为确保PMB雾化吸入治疗的临床有效性，已提出多种策略以降低其潜在毒性，包括治疗药物监测、基于自适应反馈的个体化剂量调整[53]、避免与其他潜在毒性药物联合使用，以及开发新型多黏菌素制剂和药物输送系统[54]。

6、总结

与静脉全身治疗相比，PMB雾化吸入在治疗肺部感染方面具有潜在优势，包括提高感染部位的药物浓度以及降低肾毒性等全身不良反应。基于现有的回顾性等较弱的研究证据，PMB雾化吸入可用于治疗MDR-GNB相关HAP/VAP，既可以作为单药疗法，也可与PMB静脉注射联合应用。然而，一些关键的临床问题，如肺部PK/PD特性，仍有待进一步明确。未来仍需开展大规模、严格设计的 多中心随机对照试验，以进一步验证这些结果。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

作者简介

第一作者　张文杰

南方医科大学南方医院重症医学科 硕士研究生；研究方向：肺部感染、机械通气。

通讯作者　陈仲清

南方医科大学南方医院重症医学科学术带头人，杰出教授、主任医师、博士生导师；广东省医师协会休克专业委员会主任委员，广东省肝脏病学会重症医学分会主任委员，中国医学救援协会重症医学分会副理事长；发表SCI论文70余篇。

引用本文：张文杰, 李金州, 刘易林, 曾振华, 陈仲清. 多黏菌素B雾化吸入在医院获得性肺炎中的应用进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2025, 24(6): 435-441. doi: 10.7507/1671-6205.202410055

本文转载自「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：多黏菌素B雾化吸入在医院获得性肺炎中的应用进展

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry