摘要

目的　探讨儿童流感相关性脑病（IAE）的死亡危险因素。

方法　病例对照研究。回顾性总结2020年1月至2023年12月上海交通大学医学院附属儿童医院儿童重症监护病房（PICU）收治的IAE患儿的临床资料，包括基线资料、器官功能指标、炎症因子、影像学、治疗及转归。将患儿分为存活组和死亡组。采用Logistic回归分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析IAE患儿的死亡危险因素。

结果　共纳入IAE患儿46例，中位年龄74.8（46.0,92.5）个月。病因为甲型流感病毒45例（97.8%），其中H3N2 亚型32例（69.6%）；乙型流感病毒1例（2.2%）。死亡8例（病死率17.4%）。入PICU时存活组和死亡组格拉斯哥昏迷评分分别为10（9,11）分、3（3,5）分，差异有统计学意义（Z=-4.510,P<0.05）；死亡组患儿均发生多器官功能障碍综合征，均发生呼吸衰竭和循环衰竭。死亡组患儿血清降钙素原（PCT）［15.7（3.3,37.4） μg/L］、血白细胞介素-6（IL-6）［1 039.1（319.3,2 884.3） ng/L］和脑脊液蛋白（CSFP）［13 050.0（5 865.0,21 100.0） mg/L］与存活组［0.2（0.1,0.8） μg/L、15.5（7.9,44.8） ng/L、227.0（190.0,332.0） mg/L］比较均显著升高（Z=-3.364、-4.088、-3.757,均P<0.001）。Logistic回归分析显示，血清PCT（OR=0.660,P<0.05）、IL-6（OR=1.014,P<0.05）及CSFP（OR=1.001,P<0.05）是IAE死亡的危险因素，ROC曲线下面积分别为0.88（95%CI:0.77~0.97）、0.96（95%CI：0.86~1.00）和0.93（95%CI:0.76~1.00）。血清PCT取界值2.50 μg/L时，灵敏度0.875、特异度0.816；血清IL-6取界值269.67 ng/L时，灵敏度0.875、特异度0.974；CSFP取界值5 240.00 mg/L时，灵敏度0.875、特异度0.974。

结论　入PICU的流感患儿高血清PCT、IL-6和CSFP是IAE预后不良危险相关因素。

关键词

儿童；流感相关性脑病；病死率；儿童重症监护病房

流感相关性脑病（influenza-associated encephalopathy,IAE）是指流感病毒感染后出现伴有神经系统功能障碍的一种急性综合征^［1-5］。流感病毒感染早期即出现IAE，严重者可在1～2 d迅速进展至昏迷状态，甚至死亡，部分病例遗留神经系统后遗症^［6］。本研究回顾性分析儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit,PICU）收治的IAE患儿的临床特征与死亡危险因素，以提高临床医师对IAE危重病例的早期识别与预后判断能力。

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资料与方法

1.1　一般资料　病例对照研究。总结2020年1月至2023年12月上海交通大学医学院附属儿童医院PICU收住的IAE患儿的临床资料。纳入标准：（1）年龄1个月至18岁；（2）急性脑病患儿咽拭子多重反转录聚合酶链反应检测流感病毒呈阳性；（3）符合IAE的诊断标准^［7］：存在意识障碍［格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale,GCS）<11分］等中枢神经系统功能障碍症状，持续时间超过24 h，头颅影像学提示脑水肿或双侧深灰质病变（基底神经节或丘脑）。排除标准：（1）遗传代谢性疾病；（2）入PICU时合并其他病毒、细菌、真菌或非典型微生物感染；（3）中毒性脑病；（4）自身免疫性脑炎。本研究通过上海交通大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：2022R064-E01），并豁免患儿监护人知情同意。

1.2　研究方法

1.2.1　收集资料　（1）基本信息：性别、年龄和既往史。（2）临床资料：呼吸/神经系统症状、GCS评分、儿童序贯性器官衰竭评估（pediatric sequential organ failure assessment,pSOFA）、发热情况、住PICU时间。（3）辅助检查：入PICU 24 h内血常规：白细胞计数（white blood cell count,WBC）、血小板计数（platelet count,PLT）、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）；血清降钙素原（procalcitonin,PCT）；血生化：总胆红素（total bilirubin,TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、肌酐（crea-tinine,CR）、白蛋白（albumin,ALB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、乳酸（lactic acid,Lac）；脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）常规及生化：WBC、LDH、Lac、脑脊液蛋白（cerebrospinal fluid protein,CSFP）；血清及CSF细胞因子：白细胞介素（interleukin,IL）-1β、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）。（4）颅脑影像学资料：头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）和头颅电子计算机断层扫描 （computed tomography,CT）。（5）振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）。（6）治疗措施。

1.2.2　分组　根据患儿出院时的临床结局分为存活组和死亡组，分析IAE患儿的死亡危险因素。

1.3　统计学处理　采用SPSS 25.0统计软件分析数据，正态性检验采用Shapiro-Wilk检验方法，正态分布计量资料用x̄±s表示，组间比较采用t检验。非正态分布计量数据用M(Q₁,Q₃)表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用Fisher′s确切概率法。采用Logistic回归分析和受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析IAE患儿的死亡危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

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结果

2.1　基本信息　共纳入IAE患儿46例，中位年龄74.8（46.0,92.5）月龄；男27例 （58.7%），女19例（41.3%）。其中死亡8例，病死率 17.4%。入组患儿病程中均有发热，高热42例，超高热4例，热峰(40.1±0.8) ℃。存活组和死亡组患儿年龄、性别和发热程度比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。惊厥发作是最常见的神经系统症状。见表1。

2.2　危重程度及器官功能障碍情况　存活组患儿中合并呼吸衰竭2例，肝衰竭1例；死亡组患儿均合并多器官功能障碍综合征［multiple organ dysfunction syndrome,MODS，以呼吸系统（100%）、循环系统衰竭（100%）最为常见］。与存活组相比，死亡组患儿各器官功能衰竭发生率较高（均P<0.05），且2组间GCS、pSOFA评分差异均有统计学意义（均P<0.05），结果见表2。

2.3　实验室检查结果　46例患儿呼吸道流感病毒核酸检测均阳性，甲型流感病毒45例（97.8%），其中H3N2分型32例（69.6%）；乙型流感病毒1例（2.2%）。患儿均完成了CSF检查。2组患儿入PICU时WBC、CRP、TBIL、ALB、IL-1β及CSF WBC、CSF TNF-α的组间差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。与存活组相比，死亡组患儿外周血PLT降低，血清PCT、IL-6、ALT、LDH、CR和CSF Lac、CSFP水平均升高（均P<0.05），尤其是血清PCT、IL-6和CSFP，2组间差异有统计学意义（均P<0.001），见表3。

2.4　IAE患儿死亡危险因素分析　单因素Logistic回归分析结果显示，血清PCT、IL-6和CSFP是IAE患儿死亡的危险因素（均P<0.05），见表4。进一步ROC曲线分析显示，血清PCT、IL-6及CSFP的曲线下面积（area under the curve,AUC）分别为0.88（95%CI:0.77~0.97）、0.96（95%CI:0.86~1.00）和0.93（95%CI:0.76~1.00），血清PCT、血清IL-6及CSFP是IAE患儿死亡的有效预测因子（均P<0.05）（图1）。其中IL-6的AUC最大，血清IL-6水平超过269.67 ng/L提示患儿预后不良，血清IL-6取界值269.67 ng/L时，灵敏度0.875、特异度0.974；血清PCT取界值2.50 μg/L时，灵敏度0.875、特异度0.816；CSFP取界值5 240.00 mg/L时，灵敏度0.875、特异度0.974，见表5。

2.5　头颅影像学及aEEG结果　共42例患儿完善了头颅影像学检查，其中10例患儿头颅MRI显示两侧丘脑、壳核、内囊后肢、外囊、脑干被盖、两侧脑室旁、两侧额枕顶叶脑白质及两侧小脑半球广泛异常信号影；1例头颅MRI显示脑干肿胀，脑干区、双侧外囊区、双侧丘脑区及双侧大脑半球白质区对称性异常信号影，小脑扁桃体疝；1例头颅MRI显示脑桥出血伴双侧小脑半球、脑干、双侧额颞顶枕叶、双侧侧脑室旁多发斑片状异常信号；余27例患儿头颅影像学结果提示脑水肿（图2）。以上完善头颅影像学检查的患儿中，死亡7例。

19例患儿完成aEEG监测，4例表现为持续性低电压振幅（上边界<10 μV，下边界<5 μV），1例为平坦波（振幅上边界<5 μV），1 例为暴发抑制，6例出现惊厥单次或多次发作。

2.6　分类、治疗及预后　根据临床表现、头颅影像学及aEEG结果分类，纳入的IAE患儿中，10例诊断为急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy,ANE),其中死亡6例；1例为出血性休克与脑病综合征（hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome,HSES），死亡1例；急性脑病伴双相惊厥发作与迟发性扩散（acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion,ASED）2例;瑞氏综合征(Reye syndrome) 1例;28例急性脑肿胀（acute brain swelling，ABS)，余4例未能明确分类。

所有患儿进行了足疗程的抗流感病毒治疗。13例患儿使用大剂量甲泼尼龙治疗［10～20 mg/（kg·d），其中8例为死亡组患儿］,静脉丙种球蛋白治疗6例（均为死亡组患儿），呼吸机辅助通气10例（其中8例为死亡组患儿），托珠单抗（重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体） 5例（其中3例为死亡组患儿），血浆置换6例（其中4例为死亡组患儿）。

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讨论

儿童是流感病毒的易感人群，感染后除了引起常见的呼吸道症状外，亦可累及神经系统，一旦发生IAE，死亡风险显著增高。本研究46例IAE的病死率为17.4%（8/46），死亡患儿中ANE比例最多（6/8）。对生物学标志物分析发现高血清PCT、IL-6和CSFP是IAE预后不良危险相关因素。

儿童IAE全球每年均有病例报告^［2,8-11］。2013年至2015年澳大利亚儿科疾病监测网持续3年流感病毒的流行病学调查显示，14岁以下儿童IAE的发生率为2.8/100 万人，IAE病死率达20%^［12］。对比澳洲国家的高死亡率，亚洲国家IAE患儿的病死率偏低，2010年至2015年日本感染性疾病的全国性流行病学调查发现，日本儿童IAE病死率为9%，明显低于澳洲^［10］。目前我国尚无全国范围内关于儿童IAE发病率和死亡率的统计学资料，部分城市地区有散在报道，如2014年至2018年香港地区纳入统计了2.8万多例流感病毒患儿，儿童IAE发生率为0.15/100万人，病死率为10.8%^［13］。不同国家和地区、不同时间IAE死亡率相差较大，考虑可能与病原流行分布、种群易感性和随访时间不同有关^［12,14］。本研究IAE患儿病死率稍高于报道，考虑与本研究中危重型ANE占比较高（10/46）有关。

流感病毒有季节性流行的特点，不同时间流行的流感病毒亚型亦有所不同，而感染不同亚型流感病毒株均可引起IAE。在2009年至2010年流感大流行期间，多个国家和地区引起IAE的流感毒株主要为H1N1亚型^{［1,8,9,11］}。在1999年至2000年、2011年至2012年、2012年至2013年、2014年至2015年流感季，日本流感病毒流行以H3N2亚型为主，而2010年至2011年、2013年至2014年日本流感季，H1N1亚型感染更为多见^［10,15］。美国疾病预防控制中心通过对2015年至2020年流感数据监测发现，H3N2亚型最多见，同时也有部分H1N1亚型和乙型流感病毒感染的病例^［2］。在本研究中，高达97.8%的IAE病例为甲型流感病毒感染，且H3N2亚型占比最多（69.6%），这可能与本研究病例入组的时间段内，在上海为主的长三角地区以H3N2毒株流行为主有关，导致此亚型流感病毒流行株的基数显著增大^［16］。

IAE早期即可出现神经系统受损症状和体征，以意识障碍和抽搐最多见^［7,17］。本研究中，死亡组患儿入PICU时GCS显著低于存活组，但惊厥发作的发生率低于存活组。研究证明，昏迷状态与脑干损伤密切相关^［18］。脑干网状结构上行激动系统介导大脑皮层之间的感觉和运动通路，控制脑干反射和觉醒，因此脑干病变阻碍上行激动系统，出现意识障碍^［19-20］。

本研究死亡危险因素分析发现，入PICU时血清PCT、IL-6和CSFP水平升高的患儿，死亡风险显著增加，而血清细胞因子IL-6水平预测IAE患儿死亡的效能最高，AUC达0.9。IAE患儿的神经系统并发症为流感病毒感染后引发的炎症免疫反应所致，涉及细胞因子风暴，而非流感病毒直接入侵脑所致^{［6,21-22］}。IL-6是促炎细胞因子中的一种，在IAE模型小鼠CSF中发现，IL-6高表达引起内皮之间的紧密连接蛋白破坏，损害血脑屏障，诱导神经元凋亡，加剧脑损伤^［23-25］。本研究结果也证实，IAE患儿细胞因子水平显著升高，以IL-6水平升高最显著，且IL-6水平与病情严重程度相关。

PCT是一种由肝细胞和甲状腺C细胞合成的前肽，也是一种急性期反应物，目前已证实为脓毒症早期血清标记物的作用，并在临床上被广泛用于评估有无细菌感染及感染的严重程度^［26-28］。本研究IAE患儿均无细菌感染依据，但死亡组患儿血清PCT水平显著高于存活组，血清PCT>2.50 μg/L预测IAE患儿死亡的敏感度及特异度分别为0.875及0.816，因此，在入PICU时的PCT水平可以作为预测IAE患儿预后的指标。

本研究存在一些局限性。本研究为单中心回顾性研究，样本量偏小，还不能进行多因素 Logistic 回归分析建立IAE死亡的预测模型。

作者贡献声明：张亚茹：采集数据、文章撰写；周益平、缪惠洁：分析解释数据、制图；张育才：研究指导；崔云：论文审阅、经费支持

参考文献略

作者：张亚茹 周益平 缪惠洁 张育才 崔云；通信作者：崔云，Email：cunyun@shchildren.com.cn；作者单位：上海市儿童医院，上海交通大学医学院附属儿童医院重症医学科，上海 200040（本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2025,40(7):503-508.）

引用本文：张亚茹,周益平,缪惠洁,等.儿童重症监护病房收治流感相关性脑病的死亡危险因素分析[J].中华实用儿科临床杂志,2025,40(7):503-508.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20241028-00693.

本文转载自订阅号「中华实用儿科临床杂志」

原链接戳：【论著】儿童重症监护病房收治流感相关性脑病的死亡危险因素分析

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本文完

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