导语

生物制剂的应用，为打破重度哮喘反复发作的恶性循环带来了新的希望。

支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其中重度哮喘（SA）虽仅占哮喘患者的5%-10%，相关医疗成本却占哮喘患者医疗总成本的60%以上 [1]。哮喘的急性发作是SA疾病进展中的关键事件，不仅严重威胁患者生命健康，还能推动疾病进展与气道重塑 [2,3]。减少急性发作是SA治疗与管理的重要目标，而近年来生物制剂的广泛应用，为SA患者摆脱反复急性发作的困境带来了新的希望。

SA频繁急性发作，会产生哪些危害？

SA具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差，反复急性发作，严重影响患者生活质量，具有高度的疾病未来风险，同时也动用了额外的医疗资源，造成了严重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。相对于轻中度哮喘，SA急性发作风险高出5倍 [1]，在中国SA患者中，超过80％在既往1年内发生至少1次急性发作，其中64%的患者有2次及以上的急性发作 [3]。而大样本的队列研究显示，哮喘急性发作频率越高，患者死亡率越高、并发症越多，整体疾病负担也越重 [2]。

频繁的急性发作是疾病进展和肺功能下降的危险因素，且这种关系在SA患者中尤为显著 [3,4]。Bai等的研究显示，在11年的观察期内，有重度急性发作史的哮喘患者相较于无发作史的患者，FEV1占预计值百分比显著降低。Soremekun等的研究也表明，随着年急性发作的频率增加，肺功能的下降幅度逐渐增大。还有模型分析显示，每次急性发作会使肺功能下降50mL，这些结果都提示反复急性发作对肺功能的不良影响是累积性的。另一方面，肺功能降低也是急性发作的风险因素。NHLBI重度哮喘研究项目（SARP）数据显示，肺功能严重下降者，急性发作累积频率也显著更高 [4]。两者相互影响，进而造成恶性循环。

图1 哮喘急性发作的恶性循环[4]

因此，深入剖析SA急性发作的核心诱因，探寻有效的干预策略，打破反复急性发作的恶性循环，是临床治疗中的难点与重点。

追根溯源，SA反复急性发作诱因何在？

基础研究的深入探索显示，SA患者反复急性发作可能与嗜酸性粒细胞（EOS）持续活跃有关 [5-7]。EOS是2型炎症通路中的核心炎症效应细胞，可通过多种机制促进哮喘急性发作 [7]。

图2 EOS在SA发病机制中的作用[7]

①EOS携带的细胞毒性颗粒成分如主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）等，在高浓度时对其他细胞具有毒性，直接导致组织损伤，MBP还能触发肥大细胞释放组胺，进而激活中性粒细胞和肺泡巨噬细胞 [7]。

②EOS细胞裂解后释放Galectin-10形成Charcot-Leyden晶体，对2型炎症有积极的促进作用 [7]。

③EOS可释放促纤维化转化生长因子β（TGF-β），改变周围环境，造成气道重塑 [7]。

④EOS可以合成和分泌多种2型细胞因子及促炎性脂质介质，进一步促进炎症发展，加剧哮喘病情 [7]。

总体而言，EOS 在气道病理性聚集并导致的气道慢性炎症、气道高反应性、黏液高分泌状态及气道重塑等病理改变，在哮喘尤其是SA的发病中具有十分重要的作用。国际上高达80%甚至90%的SA患者可被归类为嗜酸性粒细胞性哮喘（EA） [8]；在中国SA患者中，EA表型患者占比也达到了76.8% [9]。EOS增多可导致SA患者急性发作风险增加88% [10]。这些数据均提示，对EOS作用机制的深入了解能有助于我们寻找到控制和治疗哮喘的新靶点。

直击关键，精准治疗，打破SA反复急性发作恶性循环

嗜酸性粒细胞性SA患者对包括糖皮质激素在内的传统治疗效果不佳，为临床治疗带来了更大的挑战。值得欣喜的是，近年来，生物制剂的研发与应用为SA的临床治疗带来了革命性的突破。

IL-5是与EOS联系最为紧密的Th2细胞因子 [11]，可促进EOS分化、成熟与迁移。IL-5受体（IL-5R）激活会导致EOS脱颗粒，释放细胞因子、白三烯，引起组织损伤以及炎症通路的激活 [11]。靶向IL-5通路的生物制剂可分为抗IL-5单抗与抗IL-5R单抗两类。

- 抗IL-5单抗通过阻断IL-5的作用，抑制体内的EOS增多。

- 抗IL-5R单抗直接作用于EOS表面的IL-5Ra，不仅能阻断IL-5对EOS等效应细胞的作用，还能够通过结合自然杀伤（NK）细胞，介导NK细胞对EOS的细胞毒性，从而诱导EOS发生凋亡，迅速地减少组织和血液中的EOS [1,11]。

在临床研究中，抗IL-5单抗与抗IL-5R单抗均显示出了良好的疗效 [1,12,13]。

- 抗IL-5单抗能降低哮喘急性发作的风险和患者口服激素的使用剂量，在不同程度上改善哮喘控制、生活质量 [1]。在治疗中国重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者的Ⅲ期研究中，抗IL-5单抗可降低具有临床意义的哮喘急性发作率65% [
12
]。

图3 抗IL-5单抗降低SEA患者具有临床意义的哮喘急性发作率
[12]

- 抗IL-5R单抗可减少哮喘急性发作，降低口服糖皮质激素的使用剂量，且在一定程度上改善哮喘症状和肺功能 [1]。在MIRACLE研究中，抗IL-5R单抗治疗48周后，对于外周血EOS计数≥300个/uL的SEA患者，年急性发作率相较于安慰剂组显著降低74%（p＜0.0001） [13]。

图4 抗IL-5R单抗降低SEA患者年急性发作率[13]

基于这些研究数据，已有抗IL-5R单抗与抗IL-5单抗在我国获批上市，为SA患者的治疗与管理带来了新的曙光。

注：以上研究结果来自不同研究，请勿进行直接比较。

结语

SA反复急性发作是导致疾病进展与肺功能下降的关键环节，EOS的持续活跃在这一恶性循环的过程中发挥了重要作用。研究数据显示，抗IL-5单抗与抗IL-5R单抗可大幅降低SA患者的年急性发作率，有望帮助患者打破反复发作的恶性循环，改善生活质量，减轻经济负担。

参考文献

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[2] Kankaanranta H, Viinanen A, Klåvus A, et al. Burden of asthma by severity and exacerbation frequency among adult patients naive to biologic asthma therapy: A Finnish cohort study. J Allergy Clin Immunol Glob. 2025 Mar 14;4(2):100453. 

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[11] 周新. 生物制剂在重度哮喘中的应用与前景[J]. 中华医学信息导报,2021,36(09)：14-14.

[12] Chen R, L Wei, Y Da,et al. Efficacy and Safety of Mepolizumab as an Add-on Therapy in Chinese Patients With Severe Eosinophilic Asthma: A Randomized, Double-Blind, Parallel Group Phase 3 StudyPoster P620 presented at Presented at the American Thoracic Society Meeting, Washington, DC, May 19-24, 2023.

[13] Lai K, Sun D, Dai R, et al. Benralizumab efficacy and safety in severe asthma: A randomized trial in Asia. Respir Med. 2024 Apr 1:107611. 

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