摘要

2024年度肺动脉高压研究领域取得了许多令人瞩目的研究进展。在机制研究方面，学界对于血管重塑、代谢重编程、免疫微环境失调等多个病理生理环节取得了新的认识；在临床研究方面，新型靶向药物的研发与应用、无创神经调控技术的创新突破，以及基于生物标志物的个体化联合治疗策略的优化，均实现了多项革命性突破。本文对2024年度肺动脉高压的研究进展进行系统性回顾总结，以便研究者在此基础之上进行深入的研究探索与临床应用。

【关键词】高血压，肺性；发病机制；治疗

基金项目：国家自然科学基金（82241012）

2024年，肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）研究在发病机制、新型靶向药物研发和诊疗策略优化等多个领域均取得了系统性突破。这些研究成果加深了对肺血管重塑复杂机制的认识，新发现内皮细胞差异响应、代谢重编程紊乱及环境-基因互作在肺血管重塑中的作用；多组学数据与人工智能分析相结合推动PH精准诊疗的进步，并将成为未来治疗策略提升的方向；治疗策略突破传统框架，靶向血管重构药物、代谢干预疗法及多靶点联用方案展现临床潜力，同时非药物治疗手段探索为复杂病例提供新思路。本文精选其中具有代表性的研究进行系统性梳理和总结，并展望多学科交叉融合趋势下的PH研究新范式。

一、肺血管微环境改变影响PH肺血管重塑的机制逐步明晰

PH的血管重塑是一个多因素协同调控的复杂过程。近年来，研究者日益认识到肺血管微环境在PH发生与进展中的重要作用。炎症、氧化应激、细胞外基质重塑和周细胞功能异常等微环境改变，均可通过调控细胞行为及信号通路，推动肺动脉结构与功能的持续改变，从而加速血管重构进程。深入阐明这些机制对于开发新型治疗策略具有重要意义。

在PH血管重塑的过程中，异常的细胞外基质沉积与重塑是显著特征之一，而这一过程受到转录因子网络的精细调控。Liu等［1］的研究首次将钙化过程与PH重塑联系起来，发现成骨转录因子2与转录共激活因子TAZ在左心疾病引起的PH患者肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）中协同表达上调，促进血管钙化与重构。Rachedi等［2］进一步证实，TAZ通过激活YAP/TAZ通路介导代谢重编程，促进病理性血管重塑。Kong等［3］则发现，高迁移率族蛋白B2可通过抑制RAGE/FAK介导的Hippo/YAP信号通路，抑制PASMCs增殖，从而延缓PH进展，提示YAP通路在PH中可能具有双重调控作用。

周细胞功能障碍同样是PH发展中的关键环节。Dabral等［4］发现，C型利钠肽通过激活cGMP/FoxO3信号通路，有效抑制周细胞对生长因子的过度反应，维持肺微血管稳态。在氧化应激方面，Jiang等［5］发现，自噬适配蛋白p62下调可增强PASMCs的增殖并加剧氧化应激，通过扰乱p62-Keap1-Nrf2轴，加重PH表型。炎症也是PH发病的重要驱动因子，Wang等［6］发现，程序性死亡受体1可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，减少Th17细胞活化，从而改善内皮功能并延缓PH进展。同时，干细胞来源外泌体的治疗潜力也受到关注。Chi等［7］发现，诱导性多能干细胞来源外泌体可通过抑制PAK1/Akt/Runx2及低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）信号通路，改善血管重塑。

二、肺血管细胞结构功能改变促进肺血管重塑的机制更加深入

PH的血管重塑是一个多因素、多细胞参与的复杂过程，涉及肺动脉内皮细胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）、PASMCs等多种细胞的结构与功能异常。近年来研究显示，这些细胞在应激、代谢、炎症等多通路的驱动下，发生凋亡、表型转化、过度增殖等病理变化，共同促进血管重塑进程。

（一）内皮细胞功能障碍与损伤响应

PAECs在维持血管稳态中发挥关键作用，其功能障碍是PH发生的早期事件。Yang等［8］发现，低氧条件下，瞬时受体电位通道C4上调并通过内质网应激途径促进PAECs凋亡，从而诱导肺动脉重塑。Peng等［9］的研究进一步表明，溶酶体蛋白酶L通过激活焦亡通路促进PAECs的焦亡，推动PH进展。此外，PAECs与其他细胞类型之间的相互作用机制被揭示。Saddouk等［10］发现慢性缺氧诱导PAECs中HIF-1α高表达，进而通过血小板源性生长因子B诱导病理性平滑肌细胞肌化，而内皮细胞特异性敲除HIF-1α可逆转该过程。单细胞测序进一步揭示了内皮细胞亚群的功能异质性，Zhang等［11］报道，PAECs和微血管内皮细胞在缺氧条件下存在异质性反应，PAECs增殖而微血管内皮细胞凋亡，微血管内皮细胞被PAECs替代后促进小血管肌化，最终加剧PH。

（二）平滑肌细胞的异常增殖与表型转化

PASMCs在肺血管重塑中发挥主要作用，其异常增殖、迁移与表型改变在PH中广泛存在。Chu等［12］基于单细胞测序发现，胶质瘤相关癌基因同源物1阳性细胞在高氧和低氧条件下均发生显著变化，且在PH的发展过程中参与平滑肌细胞的生成。Liu等［13］发现，血小板源性生长因子BB刺激可显著上调血管内皮谱系相关长非编码RNA VELRP进而促进周期蛋白依赖性激酶的表达，导致PASMCs的过度增殖。Bordan等［14］报道，PDZ结合激酶可通过扰乱PASMCs的细胞周期，促进血管重塑。Tang等［15］和Wang等［16］则分别揭示了去泛素化酶UCHL1调控Akt1稳定性，以及YTHDF2通过稳定Myadm mRNA促进PASMCs增殖的机制。

（三）代谢重编程在肺血管细胞功能异常中的作用

除结构和信号通路变化外，肺血管细胞的代谢重编程在PH的血管重塑中亦发挥重要作用。代谢异常影响细胞能量状态、氧化应激和迁移行为，直接参与病理性细胞行为调控。在线粒体功能障碍方面，Pei等［17］发现PAECs中线粒体外膜蛋白FUNDC1的缺失会引发线粒体损伤，导致代谢重编程、伪缺氧和细胞衰老，并通过mtROS-HIF2α信号通路加剧PH病理进程。Niihori等［18］指出铁硫簇组装蛋白NFU1基因突变削弱线粒体铁硫簇合成复合体Ⅱ活性，增加活性氧生成，最终促使血管生成转变为病理性丛状增生。Kazmirczak等［19］进一步研究发现，线粒体损伤引起脂质代谢紊乱与铁死亡，激活炎症反应，进而加剧PH血管重塑。这些研究共同提示，修复线粒体功能有望缓解PH的氧化应激与炎症损伤。在内质网应激层面，Wei等［20］通过转录组和磷酸化组学发现神经肽受体1的激活可增强转录激活因子6介导的内质网应激反应，促进PASMCs的增殖与迁移，加快疾病进展。Harvey等［21］基于大规模多组学分析发现，核受体共激活因子7缺失导致溶酶体酸化障碍与甾醇、胆汁酸异常积聚，从而激活内皮免疫反应，促进PH发展。

能量代谢失衡也是PH的重要病理特征。Luo等［22］发现，苹果酸酶1通过调控苹果酸-天冬氨酸穿梭系统，降低NADH/NAD＋比值，平衡糖酵解与氧化磷酸化，同时促进腺苷合成，增强NO生成，抑制炎症反应，从多个层面改善细胞能量状态与内皮功能。Grobs等［23］的研究显示，PH患者PASMCs中ATP柠檬酸裂解酶表达显著上调，抑制其表达可减少PASMCs增殖与迁移，增强凋亡敏感性，提示ATP柠檬酸裂解酶可能是介导血管重塑的关键代谢酶。此外，环境因素通过代谢重编程机制间接介导PH进展。研究表明，暴露于细颗粒物可诱导ETS类转录因子ELK3的表达上调，进而调控线粒体分裂及脂质代谢程序，诱导PASMCs表型转变，进而加剧PH的发展［24］。

三、新的治疗药物/治疗策略取得突破

Sotatercept作为首个靶向转化生长因子β超家族信号的重组融合蛋白，在STELLAR Ⅲ期试验中显著改善动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）患者运动耐量，提高患者6分钟步行距离［25］。Seralutinib是一种口服激酶抑制剂［26］，在TORREY Ⅱ期研究中显著降低PAH患者氨基末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平并改善肺动脉顺应性，且对WHO功能分级为Ⅲ级的患者效果更为显著［27］。虽然部分患者出现鼻出血［25］等不良反应，但Sotatercept的上市标志着PAH治疗模式从单纯血管舒张向逆转血管重塑转变。其对其他类型PH患者的治疗有效性临床研究也在进行当中。

在PH患者管理中，采用联合治疗与早期干预策略有助于显著延缓病程进展并改善患者预后与生活质量。内皮素受体拮抗剂Macitentan已被证实可改善PAH患者结局。在MERIT-1 Ⅱ期研究中，该药对无法手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者展现出显著疗效，改善了其心肺血流动力学和运动能力［28］。进一步的Ⅲ期修正临床试验显示，给予Macitentan与tadalafil的固定复方制剂1次/d，可显著降低PAH患者肺血管阻力，优于单药治疗，具有良好安全性［29-30］。虽然该治疗方案存在头痛、水肿等可控不良反应，但其临床前景仍被广泛看好。此外，在双联治疗基础上，于6个月内添加Selexipag可显著降低全因住院率、PAH相关住院风险及疾病进展率；相比之下，延迟添加（超过12个月）则临床获益不足［31］。这一结果强调了早期三联治疗在PAH治疗中的重要性。

2024年，非药物干预治疗PH同样取得突破性进展。脾脏靶向聚焦超声刺激作为一种新型无创神经调控技术，通过激活脾神经相关的免疫-炎症反射通路，改善PH的炎症环境与血流动力学。Zafeiropoulos等［32］研究发现，脾脏靶向聚焦超声刺激可通过调节CD68＋与CD8＋T细胞比例，部分恢复免疫稳态，并抑制肺部单核细胞和巨噬细胞内的炎症通路活化。该机制高度契合PAH患者的炎症特征，且脾神经切除可完全阻断其疗效，进一步明确其作用机制，为临床转化奠定基础。

另外针对其他类型的PH的药物治疗研究仍在探索。PERFECT Ⅲ期研究显示，吸入型前列腺素类似物treprostinil未能改善慢性阻塞性肺疾病合并PH患者的运动耐力，且存在严重不良事件及死亡风险上升的趋势，导致试验提前终止［33］。此外，芳香化酶抑制剂anastrozole在Ⅱ期随机对照试验中未能改善6分钟步行距离［34］；血清素抑制剂rodatristat ethyl在ELEVATE-2研究中甚至出现肺血管阻力升高的不良趋势［35］。这些阴性结果提示，在探索PH新治疗过程中，仍需对药物安全性与人群适应性保持高度警惕。

综上，本年度PH治疗领域出现多个针对全新靶点和应用全新治疗思路的革命性药物与治疗策略。从新机制靶向药物、复方联合制剂到非药物神经调控技术，均为PH个体化治疗开辟新路径。未来研究将以研发逆转肺血管重塑药物、聚焦疗效-安全性的平衡、适应人群的精准划分为重点发展方向，从而实现改善患者生存质量、提高患者长期生存期的目标。

四、疾病的综合管理策略进展推动PH的精准治疗及全程化管理

随着对PH病理生理机制理解的不断深入，PH的诊疗体系正经历从改善血流动力学导向向基于多维指标的综合管理模式转变，诊疗重点聚焦于疾病的早期识别、精准治疗、长期预后和长期康复。

（一）多组学生物标志物驱动精准分层

传统生理指标在疾病评估中的价值不可忽视，2024年，随着多组学技术的进展，研究者开展了多种新型生物标志物和多维指标的模型研究。高迁移率族蛋白B2被证实为炎症损伤的预警标志物，其血清水平与PH严重程度和死亡风险呈正相关，提示炎症反应在疾病进展中的关键作用［3］。Zhang等［36］发现，血浆免疫球蛋白G N-糖基化特征能够独立于年龄和性别预测PH患者的生存情况，并增强现有风险模型的判别能力，为免疫代谢异常与疾病预后的关联提供了新线索。Zhou等［37］研究发现，甲状腺癌转移相关基因1在PH患者中显著上调与疾病进展高度相关，提示其可能作为PH恶性转化的早期预警因子。这些标志物分别聚焦炎症、内皮功能与免疫代谢紊乱，在疾病进程不同阶段形成互补验证，构建了基于多组学的早期识别与动态监测网络。

（二）智能评估工具助力早筛与风险预测

除分子标志物外，人工智能驱动的多维评估工具为PH诊断提供了新的技术支撑。DuBrock等［38］开发的PH早期检测算法利用深度学习模型自动提取12导联心电图特征，显著提高了对保留射血分数的心力衰竭相关性PH患者的识别率，弥补了超声心动图在此类患者中的识别瓶颈。Kalmady等［39］基于ResNet架构构建深度学习模型，结合患者年龄与性别信息，通过心电图预测PH的曲线下面积达0.80～0.90，显示出良好的诊断性能。王健教授团队开发的在线风险评估工具整合NT-proBNP、平均肺动脉压和PaO2等非侵入性指标，构建了慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者危险分层及预后的预测模型［40］。

综上所述，PH的综合管理体系正朝着融合多组学标志物、人工智能辅助决策与个体化干预方向持续演进。未来研究应聚焦于这些新兴工具的效能研究和临床转化，积极探索其在人工智能辅助诊疗及患者管理中的应用，从而推动PH患者的早期识别、精准治疗与长期管理的全链条闭环的实现。

五、总结

综上所述，2024年PH研究在肺血管重塑机制、靶向治疗药物及策略和疾病管理等方面取得了显著进展。然而，因PH的疾病分类众多，异质性强，其早期肺血管重塑机制的揭示，新型逆转肺血管重塑新药研发，患者的早期诊断及长期预后的改善，基础研究向临床转化效率不足，都是当前亟待突破的核心瓶颈，也是未来PH研究的前进方向。

（参考文献略）

作者：赖家璇 陈豫钦 王健；单位：国家呼吸医学中心　呼吸疾病全国重点实验室　广东省血管疾病重点实验室　国家呼吸疾病临床研究中心　广州呼吸健康研究院　广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，广州 510120；通信作者：王健，Email：jianwang@gzhmu.edu.cn

引用本文：赖家璇,陈豫钦,王健.肺动脉高压研究年度进展2024[J].国际呼吸杂志,2025,45(6)：465-470.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20250421-00227.

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」

原链接戳：【年度进展】肺动脉高压研究年度进展2024

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry