2025年7月1日中日友好医院呼吸与危重症医学科鲁炳怀教授课题组在Nature Communications（中科院一区，IF=15.7）上发表题为“Tracking international and regional dissemination of the KPC/NDM co-producing Klebsiella pneumoniae”的论文，系统阐述了泛β-内酰胺类耐药肺炎克雷伯菌的全球流行趋势、耐药/毒力特征、形成机制、传播模式及潜在治疗策略。本研究是该课题组前期对产≥2种碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌耐药与演化机制系列研究的延伸。张飞龙是文章第一作者，硕士期间主要从事该领域研究工作，并有多篇研究成果发表。本研究受北京市自然科学基金与中国医学科学院医学与健康科技创新工程课题资助。 

一、研究背景

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是院内感染的主要病原体之一，其耐药性问题日益严峻。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP） 被世界卫生组织列为关键优先级耐药病原体，具有较高致死率，威胁全球公众健康。其中，同时产KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）和NDM（新德里金属β-内酰胺酶）的CRKP（KN-CRKP） 因具备“泛β-内酰胺类耐药”特性，临床治疗选择极少。近年来，KN-CRKP比例从2010年的0%上升至2021年的4.4%。在KN-CRKP血流感染患者中，30天死亡率高达56.0%（显著高于单一产KPC-CRKP的32.5%）。然而，其全球传播动态、克隆进化、形成机制及有效治疗方案仍缺乏系统研究。为此，本研究整合了中国6省份的本地监测数据（2017–2024年，968株CRKP ）与全球公共基因组数据库（1980–2024年, 64,354个肺炎克雷伯菌），共分析413株KN-CRKP菌株基因组特征，旨在阐明其流行病学、耐药-毒力特征、传播模式及潜在治疗策略。

二、研究结果

1. 全球分布与亚型多样性

地域分布：KN-CRKP分布于全球32个国家，其中中国（43.0%）和美国（25.0%） 为最主要流行区。中国境内以浙江（19.2%）、北京（13.8%）和山东（13.2%）为主。时间趋势：全球KN-CRKP占比从2014年的0.03%升至2023年的3.10%，2017年后增速显著（中国2021–2022年因新冠疫情管控短暂下降）。亚型特征：共发现16种亚型，主导亚型为：K2N1-CRKP（53.9%，携带blaKPC-2和blaNDM-1）：主要在中国流行，兼容多种其他碳青霉烯酶基因（如blaOXA-48），耐药谱最广。其次是K2N5-CRKP（18.8%）和K3N1-CRKP（14.9%），分布在中国和美国流行。我们首次报道了K2N13、K33N1和K14N1等新型KN-CRKP亚型。

2. 耐药与毒力基因特征

耐药基因：除blaKPC和blaNDM外，60.8%菌株携带超广谱β-内酰胺酶（ESBL）基因（如blaCTX-M-65），98.3%携带氨基糖苷类耐药基因（如aadA2）。15.7%菌株携带黏菌素耐药或突变相关基因。23.0%菌株（95/413）同时携带iucA（铁载体）和rmpA/rmpA2（黏液表型调控基因），被定义为高毒力KN-CRKP（hv-KN-CRKP）。其中ST11-KL64KN-CRKP中64.3%为高毒力KN-CRKP（占全部高毒力菌株的66.3%）。90.6%菌株携带完整的Ⅵ型分泌系统（T6SS）核心基因，增强环境适应性与定植能力。

3. 克隆传播与进化机制

413株KN-CRKP存在22个克隆群 (CG1-22)，其中Group 1，3，4，5，7，11和20在我国存在；CG1是最大的克隆群（55.0%, 227/413，分布在16个国家），主要分布在我国（68.3%, 155/227）；CGI克隆群（ST11-KL64为主）是全球扩散的核心驱动力，其起源于巴西，凭借强大的黏附、侵袭与环境适应能力（富集碳水化合物代谢、信号转导相关基因）；此外中国CGI菌株的荚膜类型从KL47向KL64演变，后者携带更多毒力基因。

ST11 KN-CRKP主要由KPC-CRKP获得携带blaNDM的质粒形成。blaKPC质粒（主要型别：IncFII/IncR）与blaNDM质粒（IncX3）多为独立存在，但已发现12株菌携带同时编码KPC/NDM的杂交质粒（如IncC/IncFII型），具有潜在加速KN-CRKP播散的风险。blaNDM质粒宿主范围更广（跨属转移能力强），而blaKPC质粒主要在克雷伯菌属内传播。

4. 治疗选择与耐药表型

泛耐药性：所有本地分离的KN-CRKP均对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶/阿维巴坦等耐药。而氨曲南/阿维巴坦（ATM/AVI）和头孢德罗（Cefiderocol，原译为头孢地尔） 敏感性达96.0%，是当前最有效的抗生素治疗选择。

三、研究结论

综上所述，我们对全球耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（KN-CRKP）开展了历时最长的研究，覆盖32个国家。研究表明，CG1菌株在黏附、侵袭和增殖方面具有显著优势，其扩散是导致KN-CRKP全球传播的主要因素。此外，ST11型KN-CRKP通常由携带blaKPC-2的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌获得含blaNDM基因的质粒形成，且已出现同时编码KPC和NDM的新型杂交质粒。头孢地尔及氨曲南/阿维巴坦对KN-CRKP展现出强效抗菌潜力。这项涵盖2005-2024年的全球KN-CRKP研究，为理解该耐药菌的传播进化动态和临床治疗提供了重要依据。

本文转载自订阅号「呼吸和共病全国重点实验室」

原链接戳：Nat Commun | 鲁炳怀团队揭示碳青霉烯类耐药克雷伯菌全球传播分布和进化机制

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本文完

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