摘要

免疫检查点抑制剂（ICIs）在提高晚期肺癌疗效的同时，也增加了免疫相关不良反应（irAEs）的风险。irAEs的发生与疗效密切相关，但管理不当可能严重影响患者预后和生活质量。针对晚期肺癌个体化免疫治疗，可通过多维度风险评估、多组学数据整合预测、精细化分级管理及动态监测预警等手段，实现治疗效果与安全性的动态平衡。多学科团队合作与患者教育十分重要，远程医疗技术在长期随访和免疫治疗再挑战中具有一定价值。未来，人工智能技术在进一步提升免疫治疗精准性和安全性方面具有应用前景。

关键词：晚期肺癌；个体化免疫治疗；免疫检查点抑制剂；免疫相关不良反应

自2018年中国“免疫元年”开启以来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已经逐步成为晚期肺癌标准治疗方案中不可或缺的一部分。然而，免疫系统的激活与免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）之间存在复杂的关系，ICIs在增强机体免疫攻击肿瘤的同时，也可能打破自身耐受平衡，导致几乎涉及所有器官系统的irAEs。大规模荟萃分析，约66%的患者会经历至少一种irAEs，14%的患者可能出现3~4级重症irAEs[1]。相较于无irAEs的患者，出现轻度irAEs的患者通常预后较好[2]，这表明激活的免疫系统在肿瘤免疫杀伤中发挥了有效作用。然而，irAEs管理不当可能导致显著的负面影响，如内分泌毒性在管理不当时可能需终生激素替代治疗，部分患者可因重度irAEs被迫永久停止免疫治疗[3]。如何既充分发挥免疫疗法的抗肿瘤效力，又及时识别和控制irAEs，实现疗效与安全性的动态平衡，是临床亟待解决的问题。本文将结合相关文献证据及笔者团队经验，对晚期肺癌个体化免疫治疗疗效与免疫相关不良反应的平衡策略进行探讨。

1、晚期肺癌个体化免疫治疗体系

免疫治疗的疗效与毒性受肿瘤的免疫特性、患者的免疫状态等多种因素影响。建立个体化的晚期肺癌免疫治疗体系尤为重要，以兼顾疗效与不良反应，实现防治结合。

1.1　高危人群识别

在启动免疫治疗前应仔细评估病史，识别潜在的高危人群。患有自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病的患者在接受ICIs后更容易发生irAEs。研究结果显示，合并自身免疫疾病的患者接受程序性死亡因子-1（PD-1）与程序性死亡因子配体-１（PD-L1）抑制剂治疗时，近半数会出现基础疾病复发或加重[4]。因此，自身免疫病史、慢性病毒感染（如乙型肝炎病毒携带）、器官移植史等均为风险评估的关键要素。免疫状态评估方面，应检测患者基础免疫功能，如外周血细胞计数及分类、免疫球蛋白水平等，以了解患者免疫系统的活跃程度或抑制状态。某些基线免疫指标与疗效和不良反应相关，例如高中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和高C反应蛋白（CRP）水平可能提示全身炎症状态，已有研究将治疗前NLR与乳酸脱氢酶等指标联合用于预测免疫治疗预后[5]。此外，炎症因子监测也是高危人群识别的重要组成部分。基线血清细胞因子水平与irAEs的发生存在关联：例如白细胞介素（IL）-6、IL-17等促炎因子偏高可能预示治疗后出现重症免疫毒性的风险[6]。通过病史询问、体格检查和实验室检测相结合，全面评估患者的风险状况，有助于提前筛选出可能在治疗过程中出现问题的高危个体。在这些患者中，启动免疫治疗需要更加谨慎，并制定更严格的监测方案。

1.2　精准疗效预测

PD-L1表达是目前最常用的疗效预测指标，但相当比例的PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗中获益，而部分PD-L1高表达者却疗效不佳[5]。因此，单一的PD-L1检测不足以精确区分获益人群，需要与其他组学指标结合。近年来越来越多的研究聚焦于多组学数据的整合，以期实现精准预测。基因组学方面，较高的肿瘤突变负荷（TMB）往往预示更强的免疫原性和更高的客观缓解率，但例外情况也不少；同时存在的驱动基因如EGFR、ALK突变常与“冷肿瘤”微环境相关，这类患者对免疫治疗的敏感性较低，需要调整策略[7]。转录组学可提供关于肿瘤免疫微环境的信息，例如测定肿瘤中PD-L1 mRNA表达等，可补充蛋白水平免疫组化的不足。影像组学（Radiomics）作为新兴的无创预测手段，通过定量分析CT、正电子发射成像（PET）等影像的海量特征，有望在治疗前预测肿瘤的免疫表型和可能的应答情况。一些初步研究结果显示，基于影像组学构建的模型可一定程度上区分免疫治疗的应答者和进展者[8]。此外，免疫组学和代谢组学等也提供了潜在的信息来源，例如外周血T细胞亚群的组成、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的特征，以及患者肠道微生物组的构成，都可能影响免疫疗效和毒性反应。

将基因组、转录组、蛋白质组、代谢组及临床数据进行多层次整合，建立预测模型，有望实现对疗效和风险的精准刻画。在实践中，这意味着不仅依据PD-L1或单一基因，而是参考多种生物标志物综合评估患者：例如同时考虑PD-L1表达、TMB高低、特定驱动基因状态、炎症指标等，从而更精确地预测哪类患者最可能从免疫治疗获益，以及更可能出现重症irAEs。这种多组学整合的精准预测为个体化决策提供了科学依据，是平衡疗效和风险的重要前提。

1.3　irAEs的管理

1.3.1　预防性管理

针对风险评估中识别出的高危人群，在免疫治疗开始前和过程中采取预防性干预措施，可以降低重症irAEs发生的概率。对于有明确自身免疫疾病史的患者，尽管传统上这类患者被排除在临床试验之外，但在真实世界中，可以在严密监控下尝试免疫治疗。此时的预防策略可能包括：在开始免疫治疗时维持或给予低剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂以稳定基础疾病。需要注意的是，预防性应用免疫抑制剂可能减弱抗肿瘤免疫效应，因此剂量和时间上需严格权衡，尽可能在控制自身免疫病的同时不干扰免疫治疗的疗效[9]。感染风险的预防也是一方面，高风险患者如既往感染过乙肝病毒，应在免疫治疗前评估病毒载量并给予抗病毒预防，以避免治疗诱发的病毒激活导致肝炎[10]。同时，有结核感染风险者也需定期监测以防结核复燃。对于肺功能受损或既往有肺间质病变的患者，考虑到这类患者发生免疫相关肺炎的风险较高，可以在免疫治疗前后考虑吸入皮质激素或采取其他措施以改善肺部基础状态，并在治疗过程中更高频率地进行胸部影像学检查，以便早期发现肺炎迹象。

总体而言，预防性干预是有针对性地根据患者的风险特征，预先给予支持或抑制治疗。需要个体化制定预防性干预措施，且必须警惕过度预防导致疗效降低。因此，理想的策略是在多学科团队评估下，为高危患者量身定制预防方案，在保证肿瘤免疫活性的前提下最大程度降低不良事件的发生率。

1.3.2　精细化管理

即便采取预防措施，部分患者在免疫治疗过程中仍难免发生irAEs。在irAEs出现后实施精细化的分级管理是关键，根据irAEs的严重程度迅速采取恰当的处理措施，防止病情升级失控。临床上通常采用癌症治疗不良事件通用术语标准（CTCAE）对irAEs进行1~4级分级，分级管理策略对于保障患者安全和最大化治疗效果至关重要。根据不良反应的类型和严重程度，1级（轻度）可继续治疗并进行对症处理，2级（中度）需暂停免疫检查点抑制剂并给予口服泼尼松，3~4级（重度）则需永久停药并给予静脉甲强龙治疗，必要时加用免疫抑制剂[11]。不同的不良反应需要采用不同的管理策略。针对ICIs相关的1型糖尿病、垂体炎等导致的内分泌紊乱，一旦确诊往往需要终身替代激素治疗。然而，在激素治疗效果稳定后，并非绝对禁止继续免疫治疗，因为内分泌相关的irAEs可以通过替代疗法得到完全控制，不会导致活动性自身免疫损害。在谨慎评估下，若肿瘤仍有控制需求且患者同意，可在密切监测下尝试继续或恢复免疫治疗。然而，大多数危及生命的irAEs（重症肺炎、心肌炎、神经系统综合征等）一旦发生，出于患者安全考虑，通常不再挑战免疫治疗[12]。

综上，irAEs的分级管理要求临床团队对患者症状体征保持高度敏感，在问题出现端倪时即开始进行分类干预，做到轻度时观测支持，中度时暂停压制，重度时果断停药、多管齐下治疗，从而把握住免疫治疗安全与效益的平衡点。精细化管理策略强调个体化和综合化治疗，通过多学科合作和动态监测，确保患者在接受有效治疗的同时，将irAEs的风险降至最低，实现临床获益最大化和毒性反应最小化的治疗目标。

2、平衡疗效与irAEs的策略

2.1　动态监测与预警

风险评估并非一次性工作，而是贯穿免疫治疗全程的动态过程。在治疗前确立基线后，治疗中的监测尤为关键，可及时捕捉疗效与不良反应的早期信号，实现“预警”功能。实践中，应建立系统的动态监测方案，包括影像学检查、血液生物标志物监测和症状体征评估等多方面。

2.1.1　治疗中疗效监测

常规每2~3个疗程进行影像学评估，但需警惕免疫治疗特有的假性进展现象。对于影像学可疑进展的患者，可辅以其他指标综合判断，例如循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化趋势。研究表明，基线血液中高肿瘤突变负荷（bTMB）的患者往往无进展生存期（PFS）更长，同时通过纵向监测ctDNA可比影像学更早地发现疾病进展信号[13]。在治疗开始后短短3~4周，血浆ctDNA中某些突变（如KRAS突变）的丰度变化即可反映疗效走向：ctDNA突变等位基因比例的上升与较高的疾病进展风险和较短的PFS、总生存期（OS）显著相关，而ctDNA水平的下降则提示患者可能获得临床获益[14]。因此，将ctDNA动态监测纳入随访，有望作为疗效的早期预警工具。当ctDNA等生物标志物显示趋势恶化时，临床团队可以更及时地干预或调整治疗策略。

2.1.2　治疗中安全监测

对于irAEs的早期发现，同样需要动态监控。一方面，定期实验室检查可以及早捕捉器官损伤迹象，如每周期复查肝肾功能、甲状腺功能、血糖以及炎症标志物等。如果发现异常，例如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）在无肝转移患者中明显升高，应高度怀疑免疫性肝炎的可能。另一方面，监测患者的症状变化也至关重要，如出现轻微咳嗽、腹泻或皮疹，都可能是重症irAEs的先兆信号，需要提高警惕。此外，新兴的免疫动力学标志物（如外周血细胞因子）水平的变化也值得关注。有研究尝试每周期检测多种细胞因子构成“风暴指数”，发现某些细胞因子（如IL-1β、IL-2、IFN-α2等）浓度的组合变化，可能先于临床症状出现而提示即将发生严重的不良反应[6]。这些探索为irAEs的前瞻性预警提供了可能。

通过上述疗效和安全的双重动态监测，可以在免疫治疗过程中实现实时的风险评估和干预：一旦出现疗效不佳或高危的不良反应信号，即可提早采取措施（如调整治疗方案或预防性用药），从而将风险遏制在“爆发”之前。这种如同装设“报警器”的动态监测体系，是实现免疫治疗动态平衡策略的基石。

2.2　个体化联合与序贯治疗

晚期肺癌的治疗已进入手段多样化时代，化疗、靶向治疗、抗血管生成以及免疫治疗等多种手段可以相互配合。动态平衡策略强调根据患者的疾病特点和风险状况，设计个体化的联合或序贯治疗方案，以优化疗效并减少毒性叠加。

2.2.1　联合治疗策略的优化

大量临床试验表明，免疫治疗与传统疗法联用往往能取得协同效应。例如，对于PD-L1低表达或阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，单纯免疫治疗疗效有限，此时将PD-1/PD-L1抑制剂与化疗联合可显著提高客观缓解率和生存率[15]。又如小细胞肺癌患者中，PD-L1抑制剂联合化疗已成为广泛期疾病的一线标准方案，其生存获益也优于单一疗法[16]。同样，免疫治疗与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合，在部分研究中展现出增强T细胞浸润、改善肿瘤微环境的作用，有助于提高免疫治疗效果。这在IMpower150试验中得到验证：加入抗血管生成的四药方案使一些带有EGFR突变的患者也获得了免疫治疗的益处，而这些患者对免疫单药通常反应不佳[17]。

2.2.2　序贯治疗策略的考量

对于具有特定分子驱动基因的晚期肺癌患者（如EGFR、ALK突变），靶向治疗是首选的一线方案。当靶向药物耐药后，如何衔接免疫治疗是实践中的难点之一。研究结果和临床经验显示，EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的缓解率较低，且在紧邻靶向药物之后使用免疫治疗可能增加重症不良反应发生率，如奥希替尼序贯PD-1抑制剂可致肺炎发生率升高[18]。因此，对于这类患者，应谨慎规划序贯顺序，通常优先使用并穷尽靶向治疗选择，在出现耐药且无其他靶向方案时，再评估引入免疫治疗的时机。有证据表明，化疗在某种程度上可“重塑”肿瘤免疫微环境[19]，因此在靶向治疗后先给予一段时间化疗，再序贯免疫治疗，可能降低免疫相关毒性并提高疗效。在序贯治疗过程中，适当的“治疗假期”值得考虑。这一措施旨在为机体提供恢复期，让因靶向药物引起的亚临床组织损伤（如肺和肝）得以修复，从而降低免疫治疗诱发重症irAEs的风险。

2.2.3　动态和灵活的方案调整

根据患者在治疗过程中的具体反应进行动态方案调整也十分关键。例如，对于初始免疫治疗获益但出现不可耐受毒性的患者，可暂时转用放疗或化疗控制肿瘤，待不良反应缓解后再酌情恢复免疫治疗。对于轻度irAEs，可以继续治疗但加强监测；而中、重度irAEs则应暂停治疗并实施相应管理。在调整过程中，不仅要考虑irAEs的类型、严重程度和可逆性，还需评估其管理措施对免疫治疗整体效果的影响。对于轻度不良反应，适当的激素替代往往不会显著影响长期预后[20]；而对于重症irAEs，如肺炎或心肌炎，则需迅速中断免疫治疗并给予积极的免疫抑制治疗，必要时提供生命支持，再寻求低毒高效的抗肿瘤方案。

此外，还需注意避免过度使用高剂量激素，否则可能会削弱治疗效益[21]。笔者团队曾成功治疗1例伴免疫相关肺炎的晚期NSCLC患者，在皮质类固醇治疗效果欠佳的情况下，联合应用尼达尼布后病情得以控制[22]。这一案例突显了动态评估与灵活调整治疗方案的重要性，也强调了个体化联合与序贯策略核心在于权衡和取舍。通过多学科讨论，根据患者的肿瘤特征和综合状况制定定制化治疗方案，合理安排各类疗法的时序和组合，可以在确保肿瘤控制的同时，有效降低不同治疗毒性的叠加，实现疗效与安全性的最佳平衡。

2.3　多学科团队协作

免疫治疗相关毒副反应常为全身、多系统损害，因此，多学科团队的协作至关重要。当患者出现疑难或重症irAEs时，单一科室难以全面处理，需要各专科共同会诊、集思广益，以提高诊疗效率和安全性。这种协作不仅适用于救治阶段，也涵盖了预防和决策阶段：高风险患者是否适合免疫治疗时，各专科共同评估风险收益；疑难综合征时，多学科讨论有助于避免误判（如免疫相关肺炎与感染混淆）。定期召开多学科会议，讨论患者病情进展、制定和调整irAEs管理策略，分享最新经验和制定标准流程，可以充分整合各专科专业知识，为患者提供最优化的个体化治疗，既提高疗效，又更好地控制不良反应，同时也推动学科间的交流和整体进步。

2.4　患者教育与长期管理

患者是自身健康的第一责任人，充分的健康教育在长期免疫治疗中至关重要。治疗前，医护团队应详细告知患者免疫治疗的机制及可能出现的irAEs，使其有心理准备而不致过度恐慌。同时，通过书面材料或培训，帮助患者识别一些警示性症状（如持续发热、咳嗽加重、腹泻持续1 d以上、皮疹扩散、极度乏力或情绪异常），并提醒患者一旦出现这些情况，应尽快联系医生，而非拖延到下次门诊。此外，教育患者了解轻微不适时可采取初步措施（如腹泻时适当补液、皮肤瘙痒时局部护理），但切忌自行滥用药物，避免掩盖症状。通过健康教育，让患者提高自我监测意识和及时就医的主动性，同时也减轻因焦虑而导致的误判，共同实现免疫治疗的安全与疗效平衡。

2.5　远程随访与再挑战评估

远程随访机制能将患者管理延伸到家庭和社区，对晚期肺癌患者的长期随访十分关键。患者通过电话、网络问诊或移动APP定期上报症状及体征（如体温、血压等），一旦检测到异常（例如中度以上腹泻或持续高热），医生即可通知患者及时就诊，从而实现早期干预和风险控制。

对于曾出现过irAEs并经处理的患者，再次挑战免疫治疗需要谨慎。通常只有当初次irAEs程度较轻（≤2级）且经过治疗完全缓解，同时患者肿瘤仍具备免疫治疗获益的条件时，才可考虑再挑战。决策前，需由多学科团队与患者共同讨论，权衡利弊，并制定严格的监测和应急预案。远程随访平台能实现每日或实时监控，帮助医生第一时间调整方案，降低再次发生重症不良反应的风险。此外，治疗后定期随访（半年到1年复查）对于捕捉延迟出现的不良反应（如迟发性甲状腺功能减退或肺纤维化）也十分重要，从而确保患者长期获得最佳管理。

3、人工智能时代个体化免疫治疗的展望

在大数据与人工智能技术迅猛发展的今天，个体化免疫治疗迎来了前所未有的机遇。未来，人工智能或将在以下几个层面推动晚期肺癌免疫治疗的精准化和风险控制。

3.1　多组学数据整合与智能预测

随着基因组、转录组、影像组学及临床数据的不断积累，传统数据处理方法难以全面挖掘潜在关联。人工智能算法（如深度学习和机器学习）能从海量异构数据中提取关键特征，实现高效整合，构建精准的风险-获益预测模型，为临床提供个性化决策支持。

3.2　实时监测与智能预警系统

通过对患者电子病历、实验室数据和影像信息的实时分析，人工智能可自动识别异常信号。当检测到检验指标或炎症因子出现波动时，系统能够提前预警，帮助临床团队及时调整治疗方案，防止重症irAEs的发生。

3.3　动态调整与决策支持

在治疗过程中，患者状况不断变化。人工智能驱动的决策支持系统可以基于实时数据和历史趋势，动态调整治疗方案。例如，当检测到轻微不良反应时，系统建议增加监测频次或调整剂量；若风险信号强烈，则可能建议暂停治疗或更换方案，从而精细平衡疗效与安全性。

3.4　远程医疗与虚拟培训的结合

未来，人工智能与远程医疗、虚拟现实（VR）等技术的融合，将开辟新的免疫治疗模式。患者可通过智能APP和远程监控平台在家中采集并上传数据，供临床团队实时监控；同时，VR技术可用于模拟重症irAEs抢救场景，提升医生急救处理能力和整体应急响应水平。

3.5　数据共享与多中心协作

人工智能技术促进跨中心数据共享，通过构建统一免疫治疗数据库，各机构可共同积累和分析病例数据，不断优化预测模型和风险评估体系。这样的跨区域合作不仅推动学术研究，也加速了最新治疗策略向临床实践的转化，进一步推动个体化免疫治疗的发展。

总之，免疫检查点抑制剂的广泛应用为晚期肺癌治疗带来了新希望，但irAEs的复杂关系也对临床管理提出了挑战。通过高危人群精准识别、多组学整合预测、动态监测与预警、多学科协作、远程随访管理以及人工智能技术的辅助决策，可实现疗效与安全性的最佳动态平衡（图1），最终提高患者的临床获益和生活质量，为晚期肺癌患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

参考文献（略）

作者：王李强，谢晓鸿，林心情，周承志；作者单位：广州医科大学附属第一医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2025年第45卷第6期专题笔谈栏目

DOI：10.19538/j.nk2025060104

引用本文：王李强，谢晓鸿，林心情，等. 晚期肺癌个体化免疫治疗疗效与免疫相关不良反应的平衡策略[J]. 中国实用内科杂志, 2025, 45(6): 471-476.

本文转载自订阅号「中国实用内科杂志」（ID：zgsynkzz）

原链接戳：专题笔谈·肺癌诊治 | 晚期肺癌个体化免疫治疗疗效与免疫相关不良反应的平衡策略

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本文完

责编：Jerry