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今天与大家分享的主题关于重症新冠肺炎救治。「奥密克戎」是目前最流行的新冠毒株。根据2021年11月29日至2022年1月9日期间居住在英国的实验室确认的新冠肺炎病例个人数据，使用比例风险回归估计14天内住院/入院/确诊感染后28天内死亡的相对风险。分析按测试日期、10岁年龄段、种族、居住地区和疫苗接种状况进行分层，并据性别、多重剥夺十分位数指数、既往感染证据和每个年龄段内的年龄进行进一步调整：
图中深绿色部分为感染奥密克戎株的住院率，浅绿色部分为感染德尔塔株的住院率（左图），奥密克戎比德尔塔有明显下降，致死率（右图）也有所下降。同时发现60岁以上患者死亡率会随年龄增高而增高，大于80岁患者人群死亡率最高。这是感染奥密克戎株的现状之一。
现状之二，现有疫苗作用有所下降。对比德尔塔，感染奥密克戎株后就诊率明显增加，一是因为人口基数大，二是因为奥密克戎传播更迅速，同时说明疫苗作用在下降，因此目前重症压力并未减少。福建地区现已达疫情高峰，尽管危重症高峰还未来到，但全国部分地区危重症高峰已经开始。
从病例提示几类新冠重症肺炎须重视，几个问题值得反思
第1个病例：男性，73岁，基础病为多发性腔梗、膜性肾病、慢性肾脏病5期、2型糖尿病，合并老年痴呆。患者早期在普通病房住院，只是表现为新冠肺炎普通型，5天后明显加重转入ICU。80%左右氧浓度的高流量吸氧，俯卧位状态下情况尚可，但最终病情进展迅猛，入ICU三天后插管上机，抢救无效去世。患者最终为重症新冠肺炎，白肺。值得注意的是，该患者起初在严格俯卧位通气时，在严密观察下情况较稳定，大家认为很可能顺利救治成功，但最终救治失败。反思救治过程，除了基础疾病影响预后以外。需要考虑严格防护下面，几小时的轮班制度，可能对病人的持续看护和观察能力均会出现明显下降。
第2个病例：女性，91岁，基础病为冠心病、心功能不全、心律失常，类天疱疮。患者平时为房颤状态，入ICU期间因室上性心动过速进行两次心肺复苏。长期类天疱疮导致患者皮肤严重受损，建立输液通路都非常困难。左侧肺不张，气管镜下发现严重痰栓，以至于一天两次镜下处理。患者咳嗽反射非常差，最终气管插管，后未抢救成功，最终去世。
第3个病例：男性，71岁，基础病为过往罹患肺结核肺部损害严重，腰椎损伤，同时有精神病病史。患者经治疗后新冠病毒很快转阴，但撤机困难，入院后反复合并多种耐药感染，最终治疗失败去世。由于该患者几乎感染了所有常见院内获得性致病菌。反思，可能与医护人员对院感管控工作不够到位有关。
以上病例均发生于2022年3-5月。新冠期间，尽管我团队在上海开展救治工作时遇到「白肺」的重症病例并不常见，但更常见的是高龄老人、有严重基础疾病患者，他们合并新冠肺炎后单从影像学判断也许不一定非常严重，但预后同样非常不好，因此需要更多关注这类患者的救治。
现阶段，在医护人员大量感染的情况下，一些「阳康」或「状态尚可」的医护人员积极返岗，或有助于提高重症患者的救治能力。通过救治工作值得反思的几个问题：一、身着防护服、戴多重手套情况下，操作能力会明显下降，如气管镜操作、穿刺操作难度明显增加；二、自身严格防护的同时，易疏忽手消的严格程度，从早期每日监控录像获得的数据显示，刚开始医护人员手消率仅有30%，后逐渐提高至75%-90%，该细节或可成为院感率高的原因之一；三、对重症患者管理的医护轮班制度需要考虑根据实际情况调整。
几种新冠抗病毒药物治疗效果如何？各自优势何在？
关于新冠抗病毒药物治疗，奈玛特韦Nirmatrelvir是SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）的拟肽抑制剂 ，该抑制剂可使SARS-CoV-2无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。研究将109254名患者纳入观察，其中3902（4%）人接受治疗。65岁以上患者中，住院比率为14.7例/10万人-天。未接受治疗为58.9例/10000人-天（调整后的危险比为0.27）。新冠肺炎所致死亡的调整危险比为0.21（95%可信区间，0.05至0.82）。由此可见，该药物在大于65岁患者人群中具有明显疗效，但在40岁-64岁年龄区间疗效与安慰剂区别不大。
奈玛特韦/利托那韦Paxlovid是一种抗艾滋病药物，能够破坏病毒中酶的正常功能，使病毒无法完成组装和释放。该研究对未接种疫苗、未住院存在重症危险因素的患者，1120例接受Paxlovid治疗，1126安慰剂对照，观察终点新冠相关住院或死亡。结果显示，该药物可减少新冠肺炎相关的住院率和死亡率超过80%。
但在肯定疗效的同时必须注意到奈玛特韦/利托那韦Paxlovid是否存在「反跳」问题。这是13例Paxlovid治疗（蓝色标志）反跳病例，其中3例有核酸测序。病例1可见，患者第一天服药（蓝标）后很快上升到30以上，但4天后降到18.6，到第18天回升到30以上；病例2可见，患者第二天服药后迅速转阴，但到第9-10天时再次复阳；病例3可见，患者第二天服药后情况与病例2相似。因此可见，Paxlovid可能对于部分患者会存在「反跳」现象，该现象不仅为核酸复阳（抗原测试亦可出现反跳），患者症状也可能会有所加重。
莫努匹那韦Molnupiravir，该药在细胞内磷酸化为活性形式NHC二磷酸，并入病毒基因组，最终导致SARS-CoV-2无法复制。这是一组Ⅲ期RCT临床试验：选择非住院、未接种疫苗的，至少有一项重症危险因素，轻到中度的新冠患者，716例在出现症状5天内用药（molnupiravir 800mg Bid），与717 例对照组相比，首要观察终点：第29天住院或死亡。可见下降幅度比Paxlovid小。
从莫努匹那韦Molnupiravir 临床Ⅲ期试验的事后再分析可见，对于全部患者而言，经鼻高流量的使用率明显下降，无创通气使用率也明显下降。对于住院患者而言，经鼻高流量的使用率无差别，但无创通气使用率明显下降。说明该药不但可以降低住院率和死亡率，也可使患者的气管插管概率下降。
对比Molnupiravir和Paxlovid这两种现有小分子药物的效果如何？香港一项回顾性队列研究：1074856例非住院新冠患者，195383例molnupiravir，6464接受nirmatrelvir/ritonavir。观察终点：住院、死亡及住院病情进展（住院期间死亡、插管、及入住ICU）。从曲线可见，全因死亡率，莫努匹那韦有明显下降（HR：0.76），但奈玛特韦/利托那韦下降更为明显（HR：0.34）。住院率方面，莫努匹那韦没有统计学差异，奈玛特韦/利托那韦有明显下降。从住院时患者病情进展看，两种药物都可减轻住院时病情（HR均为0.57）。从数据看，奈玛特韦/利托那韦比莫努匹那韦有优势，尤其对于改善死亡率、住院率。
图左为各种单抗对Delta，Omicron IC50比较；图右为不同浓度单抗对Delta，Omicron中和率。单抗主要针对冠状病毒棘突蛋白，对于单抗在研发上需要过程，因此可能针对的病毒为早期新冠毒株，对奥密克戎可能疗效有下降。从比较列表可见，很多单抗对德尔塔毒株而言有效，但对于奥密克戎毒株无论BA1、BA2均完全无效。使用双单抗联合后有一定作用，不同浓度的单抗对不同毒株中和能力不尽相同。
双单抗联合效果如何？该研究对18岁以上、未接种疫苗的轻到中度新冠，456例tixagevimab–cilgavimab恩适得（Evshield）双抗治疗组，454例对照组。观察终点，第29日重症及死亡。结果显示：tixagevimab–cilgavimab具有一定作用（HR：0.49）。目前恩适得获批的适应症：用于新冠暴露前的预防。
一个现象需要注意，双单抗联合的效果可能与使用日期有关，比如第一天使用可能疗效较好，若到第七天再使用疗效会较差。因此可通过观察分析是否与某些小分子药物相似，越在早期使用效果越好。或可分析为在病毒复制高峰期抑制可能疗效较好，到病程后期发展为炎症风暴情况下再使用单抗或小分子抗病毒药物，疗效均打折扣。
使用恢复期血浆早在2020年武汉开始临床试验，7家医院RCT开放标签试验纳入103 例呼吸窘迫或缺氧的新冠患者或合并休克、器官衰竭、或需要机械通气患者。恢复期血浆组52例，标准治疗51例。可见在早期临床试验中，恢复期血浆对28天死亡率并无差异，P值为0.3。首要目标（临床改善的中位时间）也无差异，临床改善率无论7天、24天，结果均不好。14天时可能有一点效果，但P值依然大于0.05。唯一有差异的是病毒核酸的转阴率。
我们知道，重症COVID-19定义为呼吸窘迫(休息状态下R≥30；呼吸空气PSO2≦93%；氧合指数≦300；危重症COVID-19定义为合并休克、器官衰竭、或需要机械通气，需要ICU治疗。该试验纳入患者病例较广，若单从重症和危重症患者情况看，在第14天时临床改善率有一些差异，说明恢复期血浆可能起到一定作用，但死亡率无差异，各种时间点的临床改善率也无差异。
从早期试验结果看恢复期血浆并未带来很大希望，后续试验结果如何呢？这是一个荟萃分析（部分），提示几乎所有临床研究结果都无益处。因此，为何恢复期血浆几乎得不到好处，可能需要反思是否存在几方面问题：献血者献血的时间点是否未达到抗体峰值？献血者抗体在感染期后浓度会逐渐下降是否与之有关？是否无法保证恢复期血浆综合抗体浓度的稳定？感染不同毒株病毒是否导致恢复期血浆疗效存在差异？以及应用时机等问题，因为通常使用恢复期血浆都是在病情逐渐加重的情况下，但这时使用是否还有效？机体已不再是处于病毒复制环节，而是处于炎症风暴情况下，是否这是影响疗效的关键因素之一？
激素、白介素6、巴瑞替尼、丙球……抗炎治疗有何研究进展？
关于抗炎治疗，首先是激素。图左为世界卫生组织（WHO）REACT工作组的荟萃分析，临床试验总共纳入1703 名52-68岁患者（无论男、女；无分60岁前或后；无分是否有使用机械通气；无分起病7日内或7日以上；无分早期、中期使用），结论是对于重症新冠全身使用激素，可降低28天全因死亡素。图右对不同剂量地塞米松进行比较，伴有严重缺氧的新冠COVID-19分为两组，503例12 mg/d地米组 or 497例6 mg/d地米组，观察28天，12 mg/d地米组的死亡与6 mg/d地米组无统计学差异。尽管不同剂量地米在降低死亡率方面并没有统计学差异，但要注意到大剂量使用激素可能带来相应副作用，因此在激素使用方面推荐有证据情况下合理使用。亚组分析中唯一有差异的是使用血管活性药物情况，在没有使用血管活性药物亚组中，使用激素结果很好，可降低28天全因死亡率，但在使用血管活性药物亚组，可能使用激素并没有带来更好的结果。
第二种抗炎药物是IL-6抑制剂（白介素6），它被临床应用于一些风湿免疫病。2020年进入新冠相关临床试验，（图左）WHO的REACT工作组将27项试验的10930名患者纳入观察。到28天，6449名随机接受IL-6拮抗剂治疗的患者中有1407人死亡，4481名随机接受常规治疗或安慰剂治疗的患者死亡1158人（汇总OR值，0.86【95%可信区间，0.79-0.95】；P值为0.003）。IL-6拮抗剂的死亡率风险为22%，而对照组死亡率风险为25%。但要注意到，虽在统计学上有差异，但因死亡率差异较小，单独使用的话不能抱有太大期望。
IL-6拮抗剂还有一个问题，由于它会抑制身体的炎症反应，因此它的反面就有可能使激发感染危险性增加。图右的荟萃分析里可以看到，在使用IL-6拮抗剂治疗的患者中，21.9%的患者在28天内发生继发感染，而在常规治疗或安慰剂的患者，17.6%的患者发生继发感染（0.99；95%CI，0.85-1.16）。同时也有证据表明，新冠病毒肺炎合并真菌感染风险较高，因此要格外注意院感的问题。
IL-6抑制剂联用激素效果要好很多。同样来自WHO的REACT工作组的分析数据，28天死亡率，IL-6抑制剂联用激素和没有连用激素有明显差异，无论托珠单抗还是其他IL-6抑制剂联用激素都有同样效果，包括对于进展到机械通气甚至使用ECMO的患者也是同样结果，IL-6抑制剂联用激素预后好一些。
第三种抗炎药物是JAK抑制剂Baricitinib巴瑞替尼。这是RECOVERY研究。巴瑞替尼原本用于治疗类风关和特应性皮炎，可显著减少新冠住院患者死亡率约1/5，但改善幅度比之前的相关研究小。与白介素6相同，巴瑞替尼如果与激素联用效果也会更好。
这是RECOVERY研究对巴瑞替尼Baricitinib的亚组分析，可以看到小于70岁的患者用巴瑞替尼效果比70岁以上好，80岁以上基本没有疗效，性别方面无差异，无论入院第7天还是大于7天都有效，大于7天可能疗效更好。因为它的作用不是抗病毒药物而是抗炎症风暴。
第四种抗炎方法就是丙球冲击法。在2020年4月3日至10月20日期间，146名COVID-19合并中到重度ARDS接受有创机械通气长达72小时患者，分为IVIG给药及生理盐水对照组，IVIG给药2g/kg分为4次静滴，每次0.5g/kg，持续至少8小时。
IVIG在第28天并没有改善临床结局。IVIG组的严重不良事件发生率（22例【32%】患者中发生不良事件）高于安慰剂组（15例【20%】患者中不良事件；p值为0.089）。因此丙球冲击可能对中重症新冠并无特别好的疗效。
抗凝与抗血小板、间充质干细胞、肺移植……其他治疗现象
其他治疗现象，首先值得一提的是抗凝与抗血小板。我们知道新冠会对患者造成微血管的炎症从而引起微血管损伤，因此抗凝治疗对新冠而言十分重要。这是2X2因素RCT，同时分析了抗凝和抗血小板两种情况。对ICU新冠肺炎390患者被随机分为全剂量抗凝或标准剂量预防性抗凝组。292患者被随机分为氯吡格雷组或非抗血小板治疗组。主要观察终点（左图）是出院或28天内，因静脉或动脉血栓形成、肺栓塞、临床上明显的深静脉血栓形成、Ⅰ型心肌梗死、缺血性卒中、全身性栓塞事件或急性肢体缺血或临床上无症状的深静脉栓塞导致的死亡。次要终点（右图）：上述血栓事件。
可以看到，预防剂量的标准抗炎是红色这条线，全剂量的抗炎是蓝色这条线。全剂量的抗炎预后更好，对血栓事件也是同样情况，但要注意它的P值大于0.05。这个临床试验告诉我们用全剂量抗炎效果可能更好。
这是氯吡格雷组与无氯吡格雷组主要终点（左图）与次要终点（右图）比较。可以看到基本无差异，因此并非所有预防性的标准剂量抗炎和全剂量抗炎都有差异。
并非所有预防性的标准剂量抗凝和全剂量抗凝的临床试难结果都有差异。这是另外一个研究针对新冠危重症患者，534例是使用肝素抗凝治疗剂量，564例是常规药物预防血栓，主要观察终点是无器官支持天数以及生存力。可以看到两组并无差异。肝素抗凝治疗剂量的策略并没有增加患者存活概率，也没有增加患者脱离心血管或呼吸器官支持的天数。
当前应关注到即将到来的重症潮可能更多是以老年人、严重基础疾病为主的患者，重症情况下的抗凝治疗一定要非常注意合并出血的情况，尤其上消化道出血。我们在上海参与救治时曾有一些非常惨痛的教训，有的患者本来已有明显改善，逐渐好转，却突然发生上消化道出血，这种情况下相关科室因受疫情打击又没有办法及时响应，患者最终抢救无效去世。因此要注意上消化道的出血率并不低，在使用全剂量抗凝还是预防剂量抗凝之间要做更谨慎的权衡，我个人更支持预防量的抗凝，并且还需要根据肾功能情况及时调整剂量，非常警惕、密切地观察抗炎相关的出血等并发症。
其他治疗还包括间充质干细胞治疗，干细胞也许将来会成为我们的希望。这是18-95岁确诊为普通、严重或极重度新冠肺炎。临床级人脐带源性的间充质干细胞。静脉滴注前，将MSCs悬浮在100 mL生理盐水中，计算移植细胞总数为每千克体重1×106个细胞。MSCs以每分钟20-30滴的速度静脉注射约40分钟。可以看到从症状的缓解度，间充质干细胞治疗组优于对照组，但它的P值无统计性差异（P值0.0589）。间充质干细胞还有其他的一些临床研究，但目前为止没有办法成为应用于重症新冠非常好的武器，还在摸索阶段。
2020年，陈静瑜教授开展了世界上第一例新冠肺移植手术。这是3例报告当中的第2例患者。可以看到移植后第21天有明显改善。
这个回顾性病例系列地回顾了包括2020年1月21日至2021 9月30日在芝加哥西北大学医学中心接受肺移植的102名连续患者，其中包括30名新冠肺炎相关ARDS的患者。平均观察时间351天，存活率为100%。因此，肺移植可作为新冠肺炎中重型新冠肺炎的最后救治办法。
经鼻高流量、无创通气、俯卧位通气……关于呼吸支持
最后与大家分享关于呼吸支持。这是经鼻高流量与普通氧疗。220名氧合指数＜200的COVID-19患者，观察28天。109例随机接受高流量氧疗中34例（34.3%）插管，111例随机接受常规氧疗，51例（51.0%）插管。可以看到，经鼻高流量与普通氧疗比较，可明显减少气管插管率，最终临床恢复率也比普通氧疗更高。因此可以考虑，当前随时可能出现医疗挤兑的情况下，经鼻高流量在普通病房的应用可给一部分患者带来不小的好处，减少气管插管就意味着可以减少ICU面临的严重负担。
经鼻高流量在不同人群可显示出它的不同疗效。这是按年龄、氧合指数、IL-6水平分组，插管率和临床缓解率。可以看到，对于氧合指数小于100的患者也可以考虑使用经鼻高流量。如果按照白介素6的水平来划分，小于100的有明显好处，但大于100的没有带来好处，无论插管率还是临床缓解率都是同样情况。白介素6的水平超过100就可能提示患者预后不好，此时经鼻高流量可能无法阻止病情进一步恶化。
这是无创头盔通气。它可以将患者整个头部包起来，不仅可能更加舒适，还拥有鼻饲管通道。
这是54例患者接受无创头盔通气至少48小时（PEEP：10-12 cm H2O；PSV：10-12 cm H2O），随后接受经鼻高流量，与55例经鼻高流量对照。但可以看到没有达到首要观察终点的统计学差异，次要观察终点有一些统计学差异。
清醒俯卧位对新冠肺炎有很多好处。这项临床研究，collaborative meta-trial 包括6个RCT，共纳入需要经鼻高流量治疗的1126名新冠患者患者被登记，随机分配到清醒俯卧位（n=567）或标准护理（n=559）组。
可以看到它的气管插管率。清醒俯卧位组的插管率明显好于标准治疗组。最后的亚组分析可见：清醒俯卧位降低高级呼吸支持组插管率；不降低常规氧疗组插管率。但要注意它并不降低死亡率。对于仅需常规氧疗的患者而言，清醒俯卧位与对照组没有统计学差异。
另一组亚组分析显示：清醒俯卧位降低ICU组插管率；不降低非ICU组插管率。根据这些临床试验，特别危重的患者清醒俯卧位可能会带来好处，但对于只需要常规氧疗的患者不一定带来好处。
另一个研究关注的是缺氧并不太严重的患者，纳入新冠肺炎患者248人纳入分析。需要氧疗患者（平均吸入氧浓度32%，最高吸入氧气为50%），并且能够在口头指导下独立卧倒。可以清晰地看到它在基线的数据。从首要观察终点死亡率和次要终点看均无统计学差异。
小结
1、奥密克戎重症及死亡率下降；
2、早期应用蛋白敏抑制剂及其复方制剂可降低重症及死亡率；
3、抗炎、抗凝治疗可降低死亡率；
4、适宜的呼吸支持与病死率相关。
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专家介绍
陈晓阳
福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科科室主任，福建省呼吸医学中心副主任；医学博士、主任医师、副教授、硕士生导师；专业研究方向：支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征；中华医学会变态反应学分会委员，中华医学会呼吸病学分会烟草学组秘书，福建省医学会变态反应学分会常务委员，福建省医学会呼吸病学分会委员；主持国家重点研究计划项目课题1项，省部级课题2项，市、厅级课题3项；获发明专利5项，实用新型专利7项；福建省B类人才；获得福建省五一劳动奖章；福建省卫生健康系统先进工作者。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢陈晓阳教授的审阅修改！
* 感谢东阳光对本次直播的大力支持
本文完
责编：Jerry