引言

在肺癌治疗领域曾有这样一种说法：「EGFR抑制剂，是上帝赐给东方人的礼物。」EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中仅占不到10%，在亚洲患者中却占30%以上，研究证实这类患者接受靶向治疗的效果非常好。近年来，随着一、二、三代EGFR-TKI靶向药物研究的不断发展，越来越多EGFR突变阳性患者从中获益，然而仍有相当一部分非小细胞肺癌患者为EGFR突变野生型，这类患者以往临床治疗手段非常有限，预后不佳。但在医患双方的共同努力下，一起追求长生存也不是天方夜谭……该病例的治疗过程告诉我们，当面对基因野生型晚期肺腺癌时，治疗手段包括化疗、放疗、免疫治疗、抗血管生成治疗。在治疗过程中，应根据患者病情合理排兵布阵，可有效提高患者生存。同时也告诉我们，应用好抗肿瘤药物和免疫检查点抑制剂，可让生存期延长。而在抗肿瘤免疫治疗过程中，对于免疫相关性肺炎如果临床上做到早发现早处理，规范用药，患者也能获得更好的预后。

两次复查CT原发病灶缩小但转移病灶增大，未检测到靶向药物相关基因突变……两次调整用药方案，患者病情稳定

患者是一名62岁的男性，有高血压、慢性阻塞性肺疾病、冠心病病史，有PCI手术史。2016年2月，患者因「发热、咳嗽咳痰」就诊，外院诊断「右肺腺癌」，因肺功能差不能手术。2016年3月，患者外院行肺部伽马刀治疗，2017年3月接受「培美曲塞+卡铂」化疗3周期。第3周期后，患者出现骨髓抑制，停止化疗。

2018年1月，复查CT示：右肺中叶病灶较一年前略缩小，境界稍变清：右侧第5肋骨病理性骨折伴邻近软组织受侵待排。纵隔内(4R、4L区)多发稍大淋巴结，较前稍小。2018年9月，再次复查CT示：右肺中叶病灶变化不大：右侧第5前肋及邻近皮下软组织受侵。两肺新增多发结节，拟转移瘤；纵隔多发淋巴结转移，较前进一步增大。

诊断已经很明确，患者为晚期肺癌，行一线方案化疗、放疗后，免疫力低下，出现双肺、淋巴结、骨转移，至我科就诊。诊断：右肺腺癌Ⅳ期（T4N3M1c双肺、肋骨、纵膈及锁骨上淋巴结转移）放化疗后。入院后，首先查肿瘤标志物：CEA 9.67ng/ml，CA125 82.06U/ml，CY211 21.75 ng/ml；支气管镜检查：EBUS镜下见4L组、11L组、7组淋巴结肿大，三组淋巴结活检病理均提示：符合转移性低分化腺癌；基因检测示：PD-L1mRNA中表达，对PD-L1单抗中度敏感；未检测到靶向药物相关基因突变；铂类药物疗效适中，环磷酰胺、吉西他滨、紫杉醇疗效较好，培美曲塞疗效较差。

根据CSCO指南，Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌一线治疗建议含铂双药方案联合贝伐珠单抗。治疗方面，给予化疗联合抗血管生成治疗。患者于2018年10月开始接受「培美曲塞+卡铂+贝伐单抗」化疗，2周期后复查CT提示两肺多发转移灶较前增大（图1），评估病情进展。

图1

2018年6月，PD-L1免疫抑制剂欧狄沃在中国获批上市，用于治疗EGFR/ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后出现疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的二线治疗。根据两项3期随机临床研究（CheckMate-057和CheckMate-017）的数据，FDA批准，NCCN指南推荐Nivolumab用于转移性非鳞癌或鳞癌NSCLC一线化疗中或一线化疗后进展的患者。NCCN指南推荐免疫检查点抑制剂作为优先推荐进行后续治疗因此对该患者开始免疫单药治疗。

患者于2018年12月起，规律接受「纳武利尤单抗200mg q2w」方案免疫治疗，期间复查评估病情稳定。2019年5月，患者复查胸部CT示右肺中叶病灶较前相仿，两肺部分转移灶有所缩小，新增左侧胸腔积液。纵隔肿大淋巴结、右侧第5肋骨质破坏情况较前大致相仿。（图2）

肿瘤标志物（血清）：CEA 6.97ng/ml，CY211 12.58 ng/ml，NSE 11.09ng/ml；

肿瘤标志物（胸水）：CEA 6.50ng/ml，CY211 12.58 ng/ml；

胸水 脱落细胞病理可见恶性肿瘤细胞，考虑腺癌。

图2

患者接受治疗后，耐受性良好，一般状况好转，PS评分：1分。根据既往研究，免疫联合化疗相比单纯化疗能够改善患者预后，再次调整治疗方案为：免疫联合化疗。

2019年6月开始，给予纳武利尤单抗联合紫杉醇白蛋白D1、8、15化疗。期间复查评估病情稳定。

时隔9个月突发胸闷发热，期间共接受26次纳武利尤单抗治疗和十周期白蛋白紫杉醇化疗……多次调整用药，最大可能延长OS

2020年3月，患者因「突发胸闷伴发热」入院，血常规提示白细胞10.47*10^9/L，中性粒细胞百分比85.1%，复查CT（图3a）示右肺中叶新增磨玻璃影。 

图3a

治疗方案调整：暂停免疫治疗，予经验性抗感染及强的松30mg qd口服。一周后复查CT（图3b）磨玻璃影基本消失。至2020年4月，共完成26次纳武利尤单抗治疗和十周期白蛋白紫杉醇化疗。

图3b

2020年5月，患者因经济原因拒绝继续欧狄沃治疗。基于多项临床研究，CSCO指南推荐卡瑞丽珠单抗联合化疗作为驱动基因突变阴性晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗方案。治疗方案调整为：继续国产PD-1联合化疗。予卡瑞丽珠单抗 200mg q3w联合紫杉醇白蛋白D1、8、15治疗。至2020年7月，共完成3次卡瑞利珠单抗治疗及十三周期白蛋白紫杉醇化疗。评估病情稳定。为避免耐药，2020年7月调整为联合培美曲塞化疗。至2020年11月共接受八次卡瑞利珠单抗治疗。

2020年11月底，患者出现胸闷，稍动即喘，伴干咳，无发热，查体左下肺叩诊浊音，左肺可闻及哮鸣音，血常规示白细胞7.30*10^9/L，中性粒细胞百分比69.4%，c反应蛋白10.24mg/L，胸部CT提示右肺中叶胸膜下及邻近肋骨病变，较前变化不大。新增双肺间质性改变，右上肺为著（图4）。

图4

「咳嗽咳痰、胸闷」入院，予抗感染、预防肺炎、化痰平喘、抗凝和改善心功能、增强免疫等对症支持治疗……自动出院后去世

对该病例临床特点进行回顾：

1、66岁中老年男性，有高血压、慢性阻塞性肺疾病、冠心病病史，有PCI手术史；

2、确诊肺腺癌，先后行放放疗、化疗、免疫联合化疗的抗肿瘤治疗；

3、症状：胸闷、稍动即喘，伴干咳，无发热；

4、体征：左下肺叩诊浊音，左肺可闻及哮鸣音；

5、辅助检查：血常规基本正常，胸部CT：右肺中叶胸膜下及邻近肋骨病变，较前变化不大。新增双肺间质性改变，右上肺为著。

在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者，胸部CT出现新的间质性病灶，应鉴别以下几点：

1、免疫检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）：经ICIs治疗后出现呼吸困难和/或其他呼吸系统症状，CT扫描发现新的渗出性病灶，同时排除肺部感染及肿瘤进展等原因。临床试验报道的CIP发生率约为3%-5%。治疗上应根据患者严重程度进行分级管理，以激素治疗为主，严格判断能否启动下次免疫检查点抑制剂治疗。

2、感染性肺炎：各种病原体感染导致的肺实质炎症，常见病原体为肺炎链球菌、支原体、衣原体、流感嗜血杆菌和呼吸道病毒（甲、乙型流感病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒和副流感病毒)等。

3、肿瘤超进展：经ICIs治疗后出现疾病快速进展，表现为肿瘤负荷较免疫治疗前增长超50%，免疫治疗后肿瘤生长速度超之前速度2倍以上。

患者暂停免疫检查点抑制剂治疗，住院接受了经验性抗感染及激素治疗。

2021年2月，复查CT，右肺肿块较前增大，两肺新增散在斑片、结节影，考虑患者肿瘤进展，与患者及家属沟通后，2021年2月26日起，予安罗替尼12mg口服。

2021年4月，患者再次因「咳嗽咳痰、胸闷」住院治疗，暂停安罗替尼口服，予以「利奈唑胺」抗感染、SMZ 预防孢子菌肺炎、化痰平喘、抗凝、改善心功能以及增强免疫等对症支持治疗。2021年5月，患者自动出院，最终去世。

回顾总结

患者2016年2月确诊肺腺癌，一线治疗予放疗，评估PR，PFS 11个月；二线行培美曲塞+卡铂化疗，中途因副反应停止化疗转中医抗肿瘤治疗23个月，期间评估PD；三线纳武利尤单抗免疫联合化疗治疗26周期，PFS 16个月，评估PR；四线卡瑞丽珠单抗治疗8周期，PFS 6个月，评估PD；五线为安罗替尼治疗，后因病情恶化去世，OS：63个月。

经验体会

1、基因野生型晚期肺腺癌，治疗手段包括化疗、放疗、免疫治疗、抗血管生成治疗。在治疗过程中，根据患者病情合理排兵布阵，可有效提高患者生存。

2、抗肿瘤药物的研发为肿瘤患者带来了新的希望。该患者幸运的赶上了「免疫治疗时代」，使用免疫治疗后生存达到近三年。相信今后更多抗肿瘤药物的研发上市，能为患者带来更多收益。

3、在抗肿瘤免疫治疗过程中，对于间质性肺炎临床上做到早发现早处理，规范用药，患者能够获得更好的预后。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] Reck M, Schenker M, Lee KH , et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial. Eur J Cancer. 2019 Jul;116:137-147.

[2] Ks A , Krv B , Bs C , et al. Pneumonitis in Non–Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Immunotherapy: Incidence and Risk Factors[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13( 12):1930-1939.

[3] Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.

专家介绍

张秀伟

南京医科大学附属江宁医院大内科主任兼呼吸与危重症医学科主任、肺癌诊疗中心主任，主任医师、教授、硕士研究生导师；江苏省医学会呼吸病学分会常委；江苏省医师协会呼吸医师分会常委；江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专委会常委；江苏省中西医结合学会呼吸分会委员；中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员；中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员；海峡两岸医疗卫生交流协会海西医药卫生发展中心介入呼吸学专委会委员；江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员；江苏省医学会呼吸分会肺癌学组成员。

朱颖

南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症学科副主任、主任医师、副教授，江宁医院内科党总支副书记、内科第一党支部书记；江苏省老年呼吸病学分会委员；江苏省肺血管病学组委员；江苏省医师协会呼吸医师肺血管学组委员；南京市医学会变态反应学专科分会委员；南京市医学会呼吸疾病专科分会慢性气道疾病学组成员。擅长呼吸内科常见疾病、疑难杂症及危重症的诊治，擅长呼吸科常规操作及支气管镜下检查与治疗。发表SCI论文、核心期刊论文数篇。

文昱婷

南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科副主任医师；江苏省医师协会呼吸医师分会第三届委员会肺癌学组委员；南京医学会呼吸系疾病专科分会第一届肺癌与介入学组组员；从事呼吸专科临床医疗、教学及科研工作十余年。专业技术特长：擅长肺部肿瘤、慢性气道疾病、呼吸道感染的诊断和治疗，熟练掌握气管镜等呼吸系统相关有创检查和治疗。

钱振珏

南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科，主治医师，硕士。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry