病例介绍

现病史 

19岁女性，间断咳嗽4年，发现肺结节3年余。

4年前出现咳嗽、咳痰，胸部CT提示双肺散在实性及磨玻璃密度结节，沿支气管血管束及近胸膜分布。

支气管镜细胞分类：AM 55%，N 0.5%，L 44.5%，E 0%；

TBNA淋巴结活检：炎性渗出物中可见破碎的支气管粘膜上皮、固有粘液腺体及高度挤压的淋巴组织。

肺穿刺：肺组织显慢性炎，肺泡间隔增宽，胶原沉积，间质灶性淋巴细胞聚集，可见成纤维母细胞灶，II型肺泡上皮增生。

曾两次予足量激素治疗，肺部结节可消失，激素减量过程中再发，呈「游走性」。

14月前激素减量过程中出现自身免疫性溶血性贫血。足量激素治疗后好转，就诊血液科加用西罗莫司并逐渐减停激素，患者肺部结节无增大，血象稳定。

1月前激素停用10个月，肺部新发结节，并出现自身免疫性血小板减少。

既往史、个人史、家族史 

8年前发现贫血，血色素波动于40-60g/L左右，服用铁剂治疗，未监测。 

体格检查 

T 36.8℃，BP 101/70mmHg，P 80bpm，RR 16 rpm，SpO2:99%@RA；

BMI 15kg/㎡，负力体型；

双下肢可见瘀斑。双侧颈、右颏、双侧腹股沟多发淋巴结肿大，较大者φ=1cm，质韧，活动度尚可，无压痛。双肺呼吸音清，无干湿啰音。

辅助检查 

常规：血常规+RET:WBC 4.62×10^9/L，NEUT% 67.7％，HGB 126g/L，MCV 71.5fl，PLT 37×10^9/L，RET% 1.61%；生化:Alb 42g/L，LD 234U/L，ALT、Scr正常；炎症：hsCRP 1.63mg/L，ESR 2mm/h。

感染筛查：EBV抗体：IgG/VCA 阳性，余（-）；CMV-IgG 阳性，CMV-IgM 阴性；GM试验、G试验、隐球菌抗原定性（-）。

免疫指标：IgG 4.31g/L，IgA 0.33g/L，IgM 1.17g/L；C3 0.875g/L，C4 0.144g/L；Coombs（+）；ANCA、ANA、抗磷脂抗体谱、抗CCP抗体（-）。

肿瘤筛查：肿标：CA242 22.2U/ml，CA125 57.4U/ml，CA15-3 36.6U/ml；SPE（-）；骨髓涂片：骨髓穿刺涂片：增生活跃。幼巨 3/50，颗粒巨44/50，裸巨3/50。血小板少见；骨髓活检、流式细胞学大致正常。

影像学检查：

胸部CT：双肺散在多发大小不等的结节灶及斑片状高密度影

PET-CT：双肺见多发不规则结节及斑片影，以左肺及右肺下叶为著，多分布于胸膜下区及支气管血管束周围，较大者范围约2.3×1.7cm， SUVmax9.7。双肺门及纵隔、双侧腋下见多发放射性摄取增高淋巴结，大者1.2cm，SUVmax5.5。脾大，放射性摄取增高，SUVmax2.7。腹主动脉旁、双侧髂血管旁及双侧腹股沟见多发放射性摄取增高淋巴结，大者0.8cm，SUVmax5.5。以上不除外血液系统恶性病变可能。

临床诊断为何？（单选）

• 播散性分枝杆菌感染
• 淋巴瘤
• IgG4相关疾病
• 结缔组织病
• 自身免疫性淋巴细胞增生综合征

进一步检查 

全外显子测序：CTLA4 NM_005214.4:c.155G>T (p.Gly52Val) 杂合突变。

最终诊断

CTLA-4单倍体剂量不足

治疗与转归

患者转诊至免疫内科进一步就诊，经免疫科专业组查房，拟使用新型的靶向治疗药物阿巴西普（CTLA-4融合蛋白）治疗。

讨论

CTLA-4

CTLA-4（cytotoxic t-lymphocyte associated antigen 4，细胞毒T淋巴细胞抗原4），是活性T细胞和FOXP3+调节T细胞表达的一种抑制性受体。通过与CD28竞争性结核抗原呈递细胞上的CD80/CD86受体，抑制T细胞的激活。[1]

CTLA-4单倍剂量不足

CTLA-4基因杂合突变，是一种常染色体显性遗传突变，临床外显率约为67%。突变个体因CTLA-4受体的单倍剂量不足、受体结合障碍或二聚化障碍，无法起到抑制T细胞活化的作用，从而出现淋巴细胞增生、浸润以及自身免疫激活的临床表现。[1]

1、临床表现

呼吸系统：呼吸系统感染、支气管扩张、肉芽肿性淋巴增生性间质性肺病；

血液系统：自身免疫性血小板减少、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性粒细胞减少；

免疫系统：低丙种球蛋白血症，淋巴增殖；

其他受累脏器：消化道、皮肤、内分泌、神经系统。[2]

2、治疗

目前无统一治疗方案，治疗思路为抑制激活的T细胞，同时防治感染。包括免疫球蛋白补充，免疫抑制剂（MMF、CsA等），机制靶向药物雷帕霉素（可抑制T细胞活化）。目前新型的靶向治疗药物阿巴西普（CTLA-4融合蛋白）也可选择，既往报道11/14例患者有效。[2]

本例小结

本例患者以呼吸道症状起病，肺部表现为「游走性」结节，激素治疗有效。但病程中出现自身免疫性溶血性贫血及血小板减少，多发淋巴结肿大伴代谢增高，提示患者存在系统性疾病。

本例诊断中，因患者起病年龄小，幼年具有不明原因贫血史，需考虑遗传性疾病。全外显子测序在诊断中起到重要作用。

CTLA-4突变所致单倍剂量不足的临床表现，可与患者病程契合，且既往曾有该位点突变患者报道，至此CTLA-4单倍剂量不足诊断成立。治疗方面，因激素减量病情反复，且机制靶向药物雷帕霉素治疗1年后，再次出现血小板减少，此次可考虑选用新型靶向药物阿巴西普，同时治疗中需注意防治感染。

参考文献 

[1] Noriko, Mitsuiki, Charlotte, et al. What did we learn from CTLA-4 insufficiency on the human immune system?[J]. Immunological Reviews, 2019, 287(1):33-49.

[2] Schwab C , Gabrysch A , Olbrich P , et al. Phenotype, penetrance, and treatment of 133 CTLA-4-insufficient individuals[J]. J Allergy Clin Immunol, 2018, 142(6):1932-1946.

文字来源：赵浩；版面负责：孙雪峰；版面编辑：张硕

本文转载自订阅号「 协和呼吸」

原链接戳：再见游走性肺部阴影（下）| 病例拾萃[29] · 协和呼吸

本文完

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