12月11日 晚上7点，由中国呼吸学科垂直平台《呼吸界》主办的「共战长期新冠，共筑呼吸健康」新冠防疫新进展多学科交流论坛第三期正式开播。

会议邀请到了南京医科大学第一附属医院黄茂教授进行开场致辞；南京医科大学第二附属医院冯旰珠教授就《抗病毒治疗在COVID-19的价值探讨》阐述了国际与国内新冠流行趋势以及抗病毒药物的意义；深圳市第三人民医院孟现民教授从目前新冠流感叠加流行的挑战 中提出了《新冠流感叠加流行之抗病毒药物合理使用》的建议；同时还邀请了重庆大学附属中心医院贾晋伟教授担任本场会议主持，天津市胸科医院李冠华教授和重庆市荣昌区人民医院唐智权教授分别围绕“从诊疗方案更新看新冠突变株抗病毒治疗如何优化？”和“抗新冠小分子药物众多，临床应如何合理选择？”进行圆桌讨论。

黄茂教授：尽管新冠病毒感染纳入“乙类乙管”已有较长一段时间，新冠疫情已经不再构成国际关注的突发公共卫生事件，大流行也得到遏制，但从全球来看，新冠疫情依旧存在。重大急性突发新发呼吸道传染病是一种严重的公共卫生威胁，这些疾病可能具有高度传染性、高致死率和高传播速度等特点，给全球公共卫生带来巨大的挑战。因此，我们需要继续加强监测和预防措施，以应对可能出现的新的呼吸道传染病威胁。截至目前，全国已有7款新冠口服药物获批上市，包括3款进口药物和4款国产药物。这些药物均针对新冠病毒的不同靶点进行研发，可以抑制病毒的复制和传播，从而减轻症状和降低死亡率。如何把这些药物有效的使用？他们区别到底在哪里？我们组织本次会议并邀请在相关领域有深入研究的专家线上探讨交流，就当前存在的一些热点问题和难点进行深入讨论。

抗病毒治疗在COVID-19的价值探讨

冯旰珠教授：自新冠爆发以来，全球COVID-19 疾病负担极大，世界卫生组织（WHO）显示，截至2023年10月18日，新冠病毒已导致7.71亿例新冠肺炎病例，697万人死亡。随着防控政策开放，全球检测的减少以及报告的潜在延误，实际新冠确诊病例可能更高。《Nature》发布，由于大幅放宽防疫措施，高感染性毒株占主导地位，中国将每六个月出现一个感染周期，科学家担心会有数百万人感染，滚动的感染浪潮也有出现新变异株的风险。目前，XBB系列变异株已成为当前我国主要新冠病毒流行株。

2022年12月26日，中华人民共和国国家卫生健康委员会发布《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》。《总体方案》明确指出：2023年1月8日起，对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”，强调“保健康、防重症”-高度关注高龄老人，没有接种疫苗的、有基础病的人群。

“乙类甲管”与“乙类乙管”有何不同？

“乙类甲管”与“乙类乙管”在以下四个方面存在不同：

- 报告时限。对于“乙类甲管”传染病，责任报告单位和责任疫情报告人应在发现后2小时内进行网络报告；对“乙类乙管”传染病，应于24小时内进行网络报告。

- 隔离措施。“乙类甲管”传染病对疑似病人以及病人、病原携带者进行隔离治疗，对疑似病人以及病人、病原携带者的密切接触者在指定场所进行医学观察；“乙类乙管”传染病根据病情需采取必要的治疗和控制传播措施。

- 区域管理。对已经发生甲类（包括“乙类甲管”）传染病病例的场所或者该场所内的特定区域的人员，可以采取隔离措施；对于甲、乙类传染病发生暴发流行时，可以采取限制聚集性活动、停工、停业、停课、封锁疫区等紧急措施。

- 交通卫生检疫。发生甲类（包括“乙类甲管”）传染病时，可以实施交通卫生检疫；“乙类乙管”传染病不实施该措施。

对于新冠病毒感染患者而言，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》明确提出抗病毒药物建议在发病5天内使用。究其原因，若不能在感染早期有效遏制病毒复制，随着病毒载量持续升高，部分患者会发展为重型/危重型，预后不佳。

RdRp与3CLpro是阻止病毒复制的关键靶点

冠状病毒的生命周期大致分为黏附、进胞、遗传物质释放和传递、病毒粒子组装、出胞几个阶段。具体来说，新冠病毒进入细胞释放RNA，随后翻译出大型复制酶多聚蛋白，并且复制基因组RNA。

基于新冠病毒的生命周期规律，目前广泛用于临床的抗病毒药物主要包括两大类，即3CL酶抑制剂和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂：

- RdRp抑制剂可阻断病毒的复制和转录，抑制病毒的扩增，达到抗RNA病毒的作用。

- 3CLpro是病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，在病毒复制和转录过程中起着重要作用，代表药物有奈玛特韦/利托那韦、来瑞特韦等。

感染新冠后，多少人会有后遗症？

根据2021年10月世界卫生组织（WHO）发布的新冠肺炎疫情后临床病例定义，将 SARS-CoV-2 感染后3个月出现症状，最短持续2个月，且无法用其他诊断来解释者，诊断为「新冠后症状」（亦称「新冠后遗症」）。长新冠症状主要表现为多器官疾病或综合征，由一系列症状组成，严重程度不同。长新冠症状是动态变化、持续发展的，最新研究涉及200多种症状。主要表现为疲乏、咳嗽、肌肉酸痛、气促、记忆力减退、多任务能力减退、精力不足、失眠多梦、体能减退等。新冠感染后无论是无症状、轻症还是重症患者都可发生，但发生率有所不同。

由此可见，「长新冠」后果严重，且对机体多系统造成广泛影响，而新冠病毒的少量持续残留可能是「长新冠」发生的影响因素之一。因此新冠病毒感染后需要及早进行抗病毒治疗，及时降低病毒载量，从而尽可能减少「长新冠」发生的风险。

抗病毒治疗能够带来多重获益

冯教授表示临床仍应重视高危人群的早期抗病毒治疗，防止轻、中型患者进展到重型、危重型。早期干预阻止病毒复制，可降低COVID-19 进展为重症的风险。积极抗病毒治疗能够减少病毒对呼吸道上皮、脉管系统和器官的直接损伤，减少依赖于病毒刺激的次级过程，包括炎症细胞、细胞因子的激活和凝血，通过使用2种抗病毒药物，对于在门诊队列减少了重新就诊、非计划入院，以及缩短住院时间的患者来说均有多重获益。

新型冠状病毒感染诊疗方案 （试行第十版）也指出抗病毒药物的最佳使用时机为发病3~5天之内。新冠出现肺炎及重症一般在一周左右。所以等出现肺炎了再用抗病毒药已经晚了，抗病毒治疗作用有限。新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案(试行第四版)同样提到对于Ct值<30的患者，病毒载量大，为改善预后，5天之后仍可用抗病毒药。

探索适合我国国情的COVID-19治疗方案

3CL蛋白酶抑制剂是目前临床常用的一类小分子抗病毒药物。但由于一些3CL蛋白酶抑制剂需要联合利托那韦以提高其血药浓度，而利托那韦容易与多种常见药物发生药物相互作用（DDI），进而影响彼此的疗效，甚至会导致严重和/或危及生命的不良反应，而我国42％的老年人同时患有两种以上疾病，以高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性呼吸系统疾病等组合最为常见。因此，因此为许多 3CL 蛋白酶抑制剂的使用带来了限制。那么，有没有一种新型 3CL 蛋白酶抑制剂可以改善这一点？

今年新上市的来瑞特韦作为新型 3CL 蛋白酶抑制剂，是目前我国上市的无需联合利托那韦且可随餐服用的3CL抑制剂，它的推荐剂量为每次 0.4g（2 片），每日三次，连续服用5天。来瑞特韦无需联合利托那韦，单药应用，无需考虑基础疾病患者合并利托那韦用药的风险，降低重症发生率，为老年人以及肿瘤、神经精神类疾病、慢性病等人群提供了安全有效的新冠用药选择。

新冠流感叠加流行之抗病毒药物合理使用

孟现民教授：11月24日，国务院联防联控机制发布《关于做好冬春季新冠病毒感染及其他重点传染病防控工作的通知》指出，2023年10月以来，我国流感、肺炎支原体感染活动逐步增强，预计流感将出现全国冬春季流行高峰，今冬明春我国可能面临新冠、流感、肺炎支原体感染等多种呼吸道疾病叠加流行的局面。继新冠病毒9月造成45人死亡的同时，支原体肺炎席卷南北，各大医院爆满，单日门诊破万。而一直潜伏在第三位的流感接棒暴发，跃居首位。10月，今年呼吸道病毒感染最复杂的月份。

而从全球近期的情况来看，流感和新冠疫情确实存在共同流行的情况。在2021年之后，特别是2022年，流感在多个国家有不同程度的流行，所以出现了共同流行的情况。在东南亚地区、西太区都存在新冠和流感共同流行的情况。所以，提醒我们对新冠防控的同时，流感的防控也不能放松。

免疫落差可能是近期发热门诊量激增的主要原因

11月24日，世界卫生组织首席流行病学家玛丽亚·范·科霍夫（Maria Van Kerkhove）在接受媒体采访表示，中国目前秋冬季儿童呼吸疾病疫情来源于“免疫落差”。

免疫落差指的是长期低水平接触某种特定病原体而导致的保护性免疫力下降，使易感人群增加，对某种特定病原体的防御屏障出现漏洞。免疫落差也可以理解为“免疫欠债”。

新冠、流感的易感人群及高危人群

中国人口基数庞大，数亿人群面临新冠、流感重症高风险。据分析报告显示，65-74岁进展为重症的风险为18-29岁人群的60倍；患有慢性肾脏疾病为不患有慢性肾病的2.5倍，高血压患者为非高血压患者的2.29倍，目前吸烟者为非吸烟者的1.8倍，肥胖或超重者为正常体重人群的1.4-3.3倍。

小分子抗病毒药物用于呼吸道RNA病毒感染具有显著优势

与DNA 病毒相比，RNA 病毒更容易发生碱基的增添、替换和丢失，使得RNA 病毒更容易发生变异。新冠、流感病毒属RNA病毒，具有易变异、难杀灭的特点。对抗 RNA病毒的话，逃不开小分子抗病毒药物。新冠爆发最早期先上市的是中和类抗体，小分子抗病毒药物大概是用了两年多的时间，慢慢才上市了。小分子抗病毒药物为什么能成为最终解决新冠病毒或者流感病毒主流药物？基于小分子抗病毒药物相对分子质量≤1000Dalton，具有口服生物利用度良好、能够穿透细胞膜、组织渗透性好、免疫原性低以及研发成本较低等特点。因此，它能够更容易通过体内的细胞膜组织，比较好的分布到肺部达到治疗效果。

抗新冠病毒治疗的药物靶标

3CLpro、RdRp是抗COVID-19感染的小分子药物常采用的靶点：

-RdRp是RNA转录和病毒复制的核心，可能是抗SARS-Cov-2药物的理想靶点；

-3CLpro是病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，在病毒复制和转录过程中起着重要作用。

目前临床常用抗流感病毒药物作用位点

临床常用抗流感病毒药物作用位点主流有三个：

- 血凝素抑制剂：组织病毒进入细胞，抑制包膜病毒膜融合，在细胞内吞过程中加强病毒糖蛋白与宿主膜的相互作用，达到抑制病毒作用。

- 神经氨酸酶抑制剂：NA1能够与其作用的部位竞争性紧密结合，从而抑制NA的切割作用，阻断流感病毒的释放。

- RNA聚合酶抑制剂：通过一直病毒核糖核蛋白的PA、PB1、PB2亚基，抑制mRNA的合成，阻断病毒复制。

《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》助力合理用药提升

《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》是根据药物的特性、有效性、安全性、经济性和其他属性，帮助大家去区别同类的药品一些特性，协助临床医生做好药物治疗更好的选择。

药学特性主要区分靶点的不同，另外特别关注保存条件上是比较有优势的，国内已上市新冠口服药大部分密封，不超过 25℃保存。对于临床这有助于保存和使用。

从适应症、指南推荐、疗效分析来看，两个靶点不同的药物是略有差别的。适应症主要以轻型的普通型新冠患者为主，因为获批时间不同在表述上可能有小的差异。指南推荐A级证据是奈玛特韦/利托那韦，其他已经上市的小分子新冠药，由于缺少RCT对照临床实验，所以说证据暂时不如奈玛特韦/利托那韦，随着近期RCT研究，这些证据等级会慢慢提上来。从病毒载量的降低效果来看，来瑞特韦片的降低效果是比较明显的，第四天的时候比基线值降低了2.235log值，从病毒转阴时间来看，3CL靶点药物效果更优。

在安全性方面，3CLpro更胜一筹。因为3CL蛋白酶人体内没有同源的蛋白，所以它没有诱导突变的风险。对于遗传毒性、生殖毒性来说，3CL蛋白酶发生毒副作用的风险较小，安全性比Rdrp要高。

相近疗效下，日均治疗费需重点关注

针对治疗费用，目前两款进口药还没有进入国家医保，患者需要自费。国产的小分子抗病毒药物都是进了临时医保，日均费用是差不多的，阿兹夫定14天一个疗程，芮然日均治疗费用为25。再乘以三的话，可能也没有差太多，因此国产药日均费用是差不多的。

小分子抗病毒药物合理使用的几点思考

-对呼吸道多病原的检测，及时识别多病毒感染，是及时并合理使用相应的抗病毒药物的基础，同时抗病毒治疗需严格遵循适应症；

- Omicron变异株仍将不断出现，3CLpro抑制剂与RdRp抑制剂为临床常用小分子抗病毒药物，在安全性方面，3CLpro更胜一筹；

- 部分3CLpro抑制剂（奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦）使用期间监测治疗效应及不良反应，尤其是重型/危重型风险人群的合并症及合并用药，来瑞特韦不联用利托那韦，安全性优势明显；

- 使用一种抗病毒药物无法转阴情况下，换用其他抗病毒药物可能仍然有效；对于病毒留存时间较长的危重型患者，可考虑延长抗病毒疗程，或联合或序贯不同机制的抗病毒药物。

圆桌讨论

李冠华教授：从2019年底新冠流行以来，国家卫健委先后发行了十版指南，直到第十版出来以后才有的小分子抗病毒药物推荐。目前常用的抗新冠药物主要为3CL蛋白酶抑制剂，最先上市的是辉瑞的奈玛特韦/利托那韦，到有近期上市的单药3CL来瑞特韦，而且国产的药物是在医保的，而辉瑞的药物从3月1号以后则是自费的。目前奥密克戎还有流行，按不同的分支里面的毒株3CL蛋白酶这个靶点的药物依然是有效的。但需要关注药物的联合作用，部分3CL蛋白酶抑制剂是需要联合利托那韦使用，会存在一定药物相互作用风险。目前新冠仍不断出现，我院ICU里面还是有重症出现，国产的来瑞特韦将为临床提供了更优的选择。

唐智权教授：高风险人群通常是60岁以上的老年人，而我国42%的老年人群患有2种及以上慢性疾病，需要长期用药，如抗心绞痛药物，血脂调节药等，这些药物会和含利托那韦的新冠抗病毒药物产生相互作用，多药联用不可避免地存在一定用药风险，这就使得很大一部分高龄、有基础疾病人群缺少安全的新冠抗病毒药物选择。对于老年人以及伴有肿瘤、神经精神类疾病、肝功能严重受损等基础疾病的患者，目前我国已经上市单药服用的3CLPro抗病毒治疗药物来瑞特韦，能够避免联合用药带来的药物相互作用风险，对于高风险人群更安全便利，且性价比也比较高。

感谢众生睿创对本期直播的大力支持

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry