1月8日 晚上7点，由中国呼吸学科垂直平台《呼吸界》主办的「共战长期新冠，共筑呼吸健康」新冠防疫新进展多学科交流论坛第五期正式开播。

会议邀请到了北京大学第三医院沈宁副院长进行开场致辞；河北医科大学第三医院赵彩彦副院长分享《新冠重复感染探讨及来瑞特韦临床价值解析》；广西医科大学第一附属医院孔晋亮教授就《早筛查、早治疗，对降低长新冠影响的重要性》发表自己的看法；同时还邀请了华中科技大学同济医学院附属同济医院谢俊刚教授（兼主持）、西安交通大学第一附属医院刘锦锋教授分为围绕“面对新冠重复感染患者，其治疗和其他患者相比有哪些区别？”和“多次新冠感染对机体的损伤和危害？脆弱人群如何应对新冠感染？”进行圆桌讨论。以下是本场会议的精华语录。

沈宁副院长：新冠到现在已经4年多时间，新冠乙类乙管之后现状又发生了变化，新冠长期感染、长新冠等问题，新冠将来会对整个人群造成什么影响？特别是今年冬天多重呼吸病原体感染一直困扰着我们。北京地区目前乙流占主体位置，我们看到病人是一轮又一轮发生，因此也给临床医生带来很多挑战。今天我们组织本次会议并邀请在相关领域有深入研究的专家线上探讨交流，就当前存在的一些热点问题和难点进行深入讨论，我们也希望未来呼吸道病毒感染包括人体免疫相互作用方面能达成更多共识。

新冠重复感染探讨及来瑞特韦临床价值解析

赵彩彦教授：由于新的病原体出现，需要我们有非常强的学习能力，知己知彼百战百胜。面对新冠病毒这个敌人，战斗到底会走向何方？我们再一次用数据、经验、多学科相聚一起讨论。另外，我们还需要了解患者的免疫、肝肾功能、免疫功能如何得的病。我们还需要了解临床药物，药物的有效性、安全性，这个需要时间积累通过真实世界研究得出答案。

首先我们要看一下对手，新冠病毒。自2019年末至今，全球历经数波新冠病毒冲击，我国各地在去年12月疫情防控政策放开后也相继进入感染高峰，随后“二阳”“三阳”也相继而至。究其原因，主要在于新变异毒株的产生，致使病毒通过免疫逃逸重复感染易感人群。随着奥密克戎毒株流行早期感染的免疫保护随时间减弱，重复感染及相应不良健康风险成为当下备受关注的防疫重点。

2023年12月22日，美国CDC更新了美国新冠病毒检出的主流毒株及其比例。数据显示，12月10日至12月22日，JN.1毒株以44.2%的比例，成为美国最常检出的新冠毒株。JN.1是曾令医学科学家色变的BA.2.86新冠毒株的子代，由6周前的占比3.5%、4周前的8.1%、2周前的21.4%，再次翻倍占到44.2%

2022年12月，国家卫健委将“新型冠状病毒肺炎”更名为“新型冠状病毒感染”，并实施“乙类乙管”政策，以“保健康、防重症”为工作目标，最新政策也强调做好重点人群防护和药物储备。明确重复感染的发生率、严重程度，以及重复感染和重症发生的高风险人群，对于关口前移、加强重点人群保护、实现“保健康、防重症”的工作目标有重要意义。

重复感染的定义

今天，我们依然需要面对新冠重复感染的问题。如何定义重复感染？美国CDC、加拿大公共卫生署、欧洲CDC给出了定义：若最近一次发病/样本采集/样本检测/报告日期距上次核酸/抗原阳性>90d，排除长时间病毒脱落的可能后可认为是新的感染；或者上次仅为血清学阳性并未报告为病例，最近一次检测出新冠病毒核酸/抗原阳性可认为是新的感染。

为什么会重复感染？原因在于毒株突变可能逃脱原有免疫保护，增加重复感染可能性。病毒变异幅度越大，显然重复感染的概率就会越高。

Omicron的超强免疫逃逸能力增加感染人数及二次感染

从 2020 年春天至 2022 年 12 月 8 日的近三年间，英国共统计了 20,317,848 例新冠感染，其中 19,945,775 例是第一次感染，1,372,083 例是重复感染。从比例上看，有不到 6.75% 的感染者发生了重复感染。93.4% 都发生在 Omicron 流行时代，而之前的两年里重复感染的案例很少。这也再次证明了病毒突变的影响，Omicron 的超强免疫逃逸能力打破了原来的免疫屏障，不仅提升了感染的总体人数，也使得二次感染的人大幅增加了。

Omicron变异株可能使重复感染与初始感染的时间间隔缩短

我们说什么时候感染，什么人会感染，这些都会受很多因素影响。病毒变异是一方面，人体暴露在病毒环境即免疫力也是一方面。而免疫力看不见、摸不着，也不可能用一个指标评价。但是疫苗接种是一个行之有效的办法。

重复感染仍可能在初始感染基础上导致超额健康风险

一项美国的研究分析了2020年3月至2022年4月超500万退伍军人医疗保健数据，比较了重复感染发生6个月后，重复感染组和初始感染组的健康结局，以分析重复感染的超额健康风险。重复感染组共40 947例，平均年龄60岁，87%为男性，87%未接种疫苗；其中37 997例（92.8%）发生2次感染，2 572例（6.3%）发生3次感染，378例（0.9%）发生≥4次感染。

调整多种混杂因素后，与初始感染组相比，重复感染组6个月后发生死亡、住院和各种器官系统后遗症风险增加分别为1.17倍、2.32倍和1.10倍。重复感染组中，≥3次与2次感染者相比，各种器官系统后遗症风险增加14%；与未感染的对照组相比，不良结局累积发生风险和超额疾病负担随着感染次数的增加而上升。

图：与未感染对照相比，1次、2次和3次或3次以上SARS-CoV-2感染人群的累积风险和后遗症负担。

感染后早期进行抗病毒治疗可降低死亡率和住院风险

感染后尽早进行抗病毒治疗得到越来越多行业学者认可。《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》推荐抗病毒药物应尽早使用，一旦错过该时间窗抗病毒所带来的临床获益将会显著减少。症状出现后 3 天内开始应用抗病毒药物，可将住院率和死亡率降低89%；如果在症状出现后 5 天内开始用药，住院率和死亡率将持续降低88%。

新冠病毒易突变，RdRp与3CLpro是阻止病毒复制的关键靶点

根据病毒生病周期的研究，影响病毒复制的两个关键节点，一个是3C样蛋白酶，另一个则是RNA依赖的RNA聚合酶，这两个酶在新冠病毒复制中起到至关重要的作用。

- RdRp是RNA转录和病毒复制的核心，可能是抗SARS-CoV-2药物的理想靶点。

- 3CLpro是病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，在病毒复制和转录过程中起着重要作用。

我国获批治疗COVID-19的药物包括RdRp抑制剂和3CLPro抑制剂

目前国内已上市7款治疗COVID-19的药物，分别为：莫诺拉韦、奈玛特韦/利托那韦、氢溴酸氘瑞米德韦、阿兹夫定、先诺特韦/利托那韦、来瑞特韦、阿泰特韦片/利托那韦。

在安全性方面，3CLpro更胜一筹

因3CL 蛋白酶是病毒自身编码中剪切和加工 RNA 的主要蛋白酶，其失活可有效抑制病毒的复制，故其成为主流的作用靶点之一。同时，因 3CL 蛋白酶抑制剂的作用位点在冠状病毒中高度保守，不容易出现「导致靶向 3CL 药物疗效降低」的突变，因此即使未来新冠病毒继续发生变异，这种靶点药物也很有可能依旧有效。另外，因为人体内没有 3CL 同源蛋白酶，发生毒副作用的风险较小，安全性较高。

3CL酶抑制剂用药注意事项

一些靶向3CL酶的抗病毒药物半衰期短，药物浓度低，需联用强细胞色素P3A （CYP3A） 抑制剂利托那韦以达到治疗目的，但利托那韦会增加由 CYP3A 代谢的其他药物的血浆浓度，出现 DDI 的风险较大，在合并慢性病的新冠重型/危重型高危人群中使用要格外谨慎，尤其应严格控制某些不可与利托那韦联合使用的药物。

根据全球最大中立药物信息网站Drugs.com的统计，目前至少有634种药物已知与Paxlovid存在不同程度的药物相互作用风险，其中有236种属于高风险，联用风险高于获益；359种中风险，仅在特殊情况下联用。

来瑞特韦（乐睿灵®）无需联用利托那韦，使靶向停留时间延长至104分钟，较好解决利托那韦带来的临床合理用药困扰。从研发到获批上市仅用不到1年时间，研究数据真实、客观反映药物研发的有效和安全。来瑞特韦III期临床研究强调几点：

1、10.7%伴有重症、危重症高风险因素；

2、病毒基因分型以BA.5.2（奥密克戎变异株）为主（67.1%）；

3、68.9%受试者入组时即存在中度（2分）或以上症状；

4、共纳入经影像学检查诊断的普通型（中型）患者107例；

5、受试者基线病毒载量平均7.1±1.71log10 Copies/mL；

总的来说，来瑞特韦单药治疗即可获得显著的抗病毒效力和缩短临床恢复时间的临床获益；来瑞特韦单药治疗安全性好、适用人群更广：新冠防治，重点在于老年人、合并基础疾病（心脑血管疾病等）人群等；联合利托那韦会限制降压、降脂、抗凝、抗心律失常、抗炎等药物的使用；来瑞特韦片单药治疗，减少临床用药限制和降低安全性风险。

早筛查、早治疗，对降低长新冠影响的重要性

孔晋亮教授：WHO将长新冠（Long Covid）定义为：在新冠感染后3个月仍存在症状，且无法用其他诊断来解释。＜4周为急性期新冠，4-12周为急性期后新冠。从4周以后症状表现是所不一样的。病人可能会出现疲乏，还有这种、呼吸困难、脑雾、抑郁，甚至一些精神心理方面的异常。持续到3个月以后，症状仍然持续。另外，由于它并发症出现而导致后遗症的变化，包括长期纤维化，心功能的障碍，肾功能的障碍等等，这些我们都归入到长新冠的范围来。

长新冠的危险因素包括年龄、吸烟、肥胖、COPD等

长新冠的危险因素实际跟高危人群是高度重叠的。研究数据也表明，COPD患者长COVID风险增加1.55倍(aHR =1.55，95% CI1.47-1.64)。60岁以上的老年人与报告长COVID症状的风险较高有关。与从未吸烟的人相比，吸烟者报告长COVID症状的风险增加 (aR=1.12，95%CI为1.08-1.15)。超重或肥胖也与持续症状的风险增加有关，BMI>30 kg/m2的人与BMI为18.5-25kg/m2的人相比，报告长新冠症状的风险相对增加10%。

长新冠可导致多种新发疾病风险，增加患者长期疾病负担

另外，我们看到感染的次数其实跟长新冠后遗症风险也是呈现正相关。与从未感染者相比，只感染过1次的患者至少有一种后遗症的风险增加了37%，感染2次增加107%。感染3次及以上的后遗症风险增加135%。随着感染次数的增加而增加，新冠后遗症的累积风险和负担也随之增加。

长新冠的诊断暂无标准，需要多种检查以帮助评估与指导治疗

目前尚无用于诊断长新冠的特定检查。但针对可解释患者症状和体征的疾病，应进行相关血液检查，目的在于排除诊断。其他针对症状的检查目的在于评估症状、除外其他疾病等。这些检查可帮助长新冠的诊断，以及指导其治疗。

国内外最新指南：关注新冠感染后长新冠管理，强调要预防长新冠

- 2022 ESCMID快速指南提到：新冠肺炎长期症状患者需要进行多项评估，并考虑进行身体和心理康复。

- 2022韩国长期新冠肺炎临床评估和管理的初步指南提到：在ICU接受治疗的重症新冠患者或年龄>65岁的患者，可以在咨询康复专家后考虑进行适当和特定的呼吸康复治疗。

- 2023年美国国立卫生研究治疗指南提到：非住院患者治疗应加速症状恢复、病毒清除和预防长期后遗症。

新冠病程感染的三个阶段及对应疗法

新冠感染以后，实际上人体经历三个不同的时期。

Ⅰ期--轻度的早期感染

病毒主要集中作用呼吸系统，表现轻微的呼吸道和全身症状，主要是针对症状缓解的对症治疗，尽早应用对应抗病毒药，可减少症状持续时间，防止病情恶化。

Ⅱ期--肺受累期

Ⅱa为无缺氧期，llb为有缺氧期，大多新冠肺炎患者需住院进行密切观察和治疗，全身炎症标志物可能升高但并不显著，治疗主要包括支持措施和抗病毒疗法。

Ⅲ期--全身性炎症反应期

全身器官受累、甚至表现心肌炎，主要使用免疫调节剂来减少全身炎症，以免导致多器官功能障碍。

在病程早期启用抗病毒药物治疗能加快病毒清除

一项中国回顾性比较研究：纳入了129例确诊的COVID- 19轻中度患者，分为早期抗病毒治疗组和晚期抗病毒治疗组，比较两组病毒清除时间。结果显示：与晚期抗病毒治疗相比，早期抗病毒治疗缩短病毒清除时间达6天(P<0.001)。抗病毒治疗启动时间越早，病毒清除时间越短。

国内抗新冠病毒药物临床应用进展

最后，我们来回顾下整个国内抗新冠药物发展历程。

- 2019年12月底新冠病毒感染爆发；

- 2021.04 Delta；

- 2021.11 Omicron；

- 2021.12 NMPA附条件批准安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液联合用于治疗轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）患者；

- 2022.02 NMPA应急附条件批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册，用于成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者；

- 2022.03.15 第九版《诊疗方案》开始推荐获批的抗病毒治疗药物；

- 2022.07 Omicron主要流行变异株BA.5.2和BF.7

- 2022.08 NMPA附条件批准阿兹夫定片用于治疗中型新冠病毒感染的成年患者;

- 2022.12 NMPA附条件批准莫诺拉韦胶囊进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者

- 2023.01 NMAP附条件批准先诺特韦片/利托那韦片和氢溴酸氘瑞米德韦片用于治疗轻中度新冠病毒感染（COVID-19）的成年患者;

- 2023.03 NMAP附条件批准来瑞特韦片用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者；它是3CL蛋白酶抑制剂小分子抗病毒药里面唯一单药成分的药物。

中国人口基数庞大，数亿人群面临新冠重症高风险

我们中国人口基数非常庞大，并且已经步入老年化社会，因此我们面临新冠的威胁也是非常巨大的。部分3CL蛋白酶抑制剂均含有利托那韦，据了解有634种药物成分与Paxlovid存在不同程度的药物相互作用风险，其中大部分是基础疾病的药，主要原因是联用的利托那韦是CYP3A4强抑制剂，2C9和2C19的诱导剂，与多种药物之间有相互作用。这一类药物实际上在应用的时候会受到比较大的限制，甚至权衡利弊把原来基础的药物给它停掉，或者找其他药物替代，有可能影响患者治疗基础疾病的时机。

我国高风险人群急需低DDI风险的单药

辉瑞实际也意识到这个问题，近日启动了一项PF-07817883的2b期临床试PF-07817883 是一种 3CL pro 抑制剂，其结构式类似于奈玛特韦，但无需利托那韦维持血药浓度。

而国内已有一款3CL单药上市。来瑞特韦是我们国家自主研发的具有自主知识产权的原创的一类新药，只需要单药服用，不需要联合肝药酶抑制剂(CYP酶抑制剂)利托那韦。I 期临床也有较好的药代动力学表现，不管单次给药还是多次给药，它吸收迅速，而且达峰时间比较快，半衰期也比较长，达到了去掉利托那韦的预期目的。Ⅱ期临床试验，单药组和联合RTV组受试者病毒核酸转阴时间较安慰剂组分别缩短4.2天、4.6天，也证实了单药组和联合组没有差别，都明显的短于安慰剂组。进入Ⅲ期临床研究：来瑞特韦显著缩短患者11种症状持续恢复时间、降低病毒载量、改善胸部影响，且安全性好。

最后，做个小结。新冠后遗症累及全身多个器官，症状种类多样，发病率高，需引起关注。后遗症风险与症状严重程度有关，尽早启用小分子抗病毒药物能有效降低病毒载量，预防新冠后遗症，降低长新冠风险。

圆桌讨论

刘锦锋教授：我们可以看到重复感染的病人，临床上一直还遇到，病房里面现在仍然有新冠的病人。重复感染的病人，第一，他的这种症状都是越来越轻的，住院时间较短。另外病房还有重症病人，主要是基础疾病的人。我科收治最多是肾脏慢性肾病的基础的病人。有位病人刚开始的时候可能症状没有那么重，所以他没有早期启动抗病毒的治疗，但是等到我们来的时候，这个病人其实到后来我们已经给他氧气的支持到了，我觉得今天说的这种重复的感染，虽然我们后期可能觉得比原来要轻，但是早期抗病毒的一个干预非常的重要。

谢俊刚教授：通常我们首诊会先为患者进行血常规和抗原筛查。如果抗原显示阴性，但患者有和流感患者接触的，症状也符合，也会先用上药。除非血常规和其他都正常看不出（异常），我们再进一步进行影像学、其他病原体等其他检测。我的建议是不必过度依赖病原学检查，争取治疗时间。我们强调及时治疗，更重要的是防止重症。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry