新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019, COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）引起的一种高致病性及高传染性疾病。COVID-19除了引起咳嗽、咳痰、呼吸困难等典型的呼吸道症状外，既往研究提示约20-40%的COVID-19者可能伴有不同程度的肝功能异常，尤其是重症肺炎患者。此外，重症肺炎患者的病理结果还提示常伴有肝细胞变性、坏死和炎症浸润，以及肝血窦微血栓形成等特征。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院的周敏教授及过依教授团队在Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine中发表了题为“Liver dysfunction on admission worsens clinical manifestations and outcomes of coronavirus disease 2019”的论著文章。本文对2019年12月29日-2020年4月3日于上海公共卫生中心、武汉金银潭医院、安徽铜陵人民医院、武汉同济医院和武汉方舱医院经鼻/咽拭子样本通过RT-PCR或二代测序确诊的649例COVID-19患者展开了回顾性研究。在COVID-19患者中，对肝酶、胆红素和白蛋白等可反映肝功能的指标进行了全面评估，比较了入院期是否合并肝功能异常COVID-19患者的临床表现及其预后结局。本项研究探索了入院肝功能异常在COVID-19预后评估中的价值，同时还识别了可用于预测肝功能异常患者不良临床结局的生物学标志物，旨在早期识别可能合并不良预后的COVID-19患者以指导临床实践。

一、入院时肝酶升高vs.肝酶正常的COVID-19患者的临床表现

在649名COVID-19患者中，有200例（30.8%）患者入院时出现丙氨酸转氨酶（ALT）>50 U/L或天冬氨酸转氨酶（AST）>40 U/L，并将其识别为肝酶升高组；其余449名（69.2%）患者入院时ALT和AST正常。与肝酶正常组相比，肝酶升高组男性比例更高（P<0.001；表1）。发热（174/196，88.8%）、咳嗽（142/196，72.4%）和呼吸困难（81/196，41.3%）是肝酶升高患者最常见的症状，且这些症状出现比例也更高（均P<0.05）。此外肝酶升高的COVID-19患者更容易伴有肌肉酸痛（P=0.022）。

在实验室检查方面，肝酶升高的COVID-19患者也表现出较低的白蛋白水平（P<0.001），以及总胆红素水平（P=0.001）和直接胆红素水平增高（P<0.001）。同时，肝酶升高组还伴有白细胞数量增加（P<0.001），降钙素原（PCT）和一系列细胞因子，包括肿瘤坏死因子-𝛼 （TNF-𝛼), 白细胞介素（IL）-6、IL-2r和IL-10水平升高等。肝酶异常组的淋巴细胞计数却较少（P<0.001），同时CD3+细胞、CD3+CD4+细胞和CD3+CD8+细胞计数显著较低。此外，与正常肝酶组相比，AST或ALT升高的患者也更有可能出现肾脏和心肌功能障碍，表现为尿素氮、肌酸酐、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、CK-MB、肌红蛋白和心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平升高。两组之间也出现了凝血功能的差异，表现为肝酶升高组的纤维蛋白原和D-二聚体水平升高。对于胸部CT检查，肝酶升高的患者双侧受累比例更高（P=0.001），受累肺叶更多（P<0.001）。

二、入院时胆红素或白蛋白水平异常的COVID-19患者的临床表现

纳入本项研究的649例COVID-19患者中，69例（10.6%）患者出现胆红素水平升高（总胆红素>20.50 μmol/L或直接胆红素>8.6 μmol/L）。胆红素升高的COVID-19患者更容易出现呼吸困难，这是与正常胆红素组相比唯一不同的表现。此外，尽管白蛋白降低通常被视为营养不良，但鉴于其不但与肝功能障碍相关，同时还会导致机体更易受到氧化应激和外源性损伤的影响。因此，本研究也将白蛋白水平纳入分析范围，将入院时白蛋白低于35 g/L的COVID-19患者分为低白蛋白组（N=267 [41.1%]），其余为正常白蛋白组。低白蛋白水平组表现为患者年龄较大，男性比例高，合并症较多等人群特征。此外，低白蛋白水平患者也更容易出现咳嗽、呼吸困难、寒战和肌肉酸痛等症状。

对于实验室检验结果，高胆红素组和低白蛋白组均显示出较高水平的白细胞、中性粒细胞和炎症指标（CRP、PCT、TNF、IL-2r、IL-6）以及淋巴细胞减少。此外，低白蛋白水平的COVID-19患者还伴有抗炎介质IL-10增加，血红蛋白减少。与肝酶升高的患者一样，胆红素升高组和低白蛋白组的COVID-19患者也提示出现其他脏器功能受损的比例升高，包括尿素氮、肌红蛋白、cTnI和D-二聚体等水平升高。同时，低白蛋白患者的脑钠肽（BNP）和纤维蛋白原浓度也明显升高。然而，胸部CT发现，在胆红素升高的患者中，胸膜增厚较为少见；但低白蛋白组双侧受累、出现线性不透明和胸腔积液的比例更高，受累肺叶数量也明显增加。

三、入院时肝功能异常vs.肝功能正常的COVID-19患者治疗及预后

对于治疗药物，肝酶升高的COVID-19患者接受抗生素治疗（P<0.001）和系统糖皮质激素治疗（P=0.001）的比例明显升高。在辅助通气方面，肝酶升高组的COVID-19患者还提示需要高流量通气的比例增加（P=0.042），并且更多的患者需要机械通气（P<0.001）。与正常肝酶组相比，肝酶升高的患者更容易发展为重症/危重型（P<0.001）。就预后而言，肝酶升高组的出院比例较低（P=0.001），且住院期死亡率远高于肝酶正常组（P<0.001）。

胆红素升高组和低白蛋白组抗生素和糖皮质激素治疗比例也较高；此外，低白蛋白组还表现为早期抗病毒治疗减少。在呼吸支持方面，低白蛋白组患者也表现出与肝酶升高患者相同的趋势，而胆红素升高组与正常组之间没有显著差异。低白蛋白组和胆红素升高组在临床预后方面也与肝酶升高组相一致，均表现为重症/危重型比例升高（均P＜0.001）和住院期死亡率显著升高（P＜0.001，P＝0.010）。

四、入院时肝功能异常与COVID-19患者预后不良之间的关联

为了明确COVID-19患者的肝功能异常对不良临床结局的影响，本项研究在矫正年龄、性别和合并症后分别对不同水平反映肝功能异常的指标与预后展开多因素Logistic回归分析。结果提示，肝酶升高的COVID-19患者发展为重症/危重型的风险增加和需要机械通气的风险增加。低水平白蛋白也与发展为重症/危重型和需要不同程度机械通气的风险升高有关。重要的是，肝酶升高、胆红素升高和低水平白蛋白均与死亡风险增加有关，调整后的OR分别为2.89（95% CI：1.74–4.81; P<0.001）、2.17（95% CI：1.12–4.21; P=0.022）和3.70（95% CI：2.14–6.41; P>0.001）。此外，生存曲线也同时证实了COVID-19患者入院时伴有肝功能障碍的死亡风险更高。

鉴于肝酶升高组COVID-19患者的不良预后，我们在该亚组中进行了单因素Logistic回归分析，发现年龄≥65岁和cTnI≥1.5 ng/mL均与死亡风险相关。进一步进行多因素Logistic回归分析，cTnI≥1.5 ng/mL被确定为发生住院期死亡的独立预测因素。

五、总结

总之，入院时肝功能异常的COVID-19患者主要表现为年龄较大，症状更严重，实验室检查和胸部影像学检查结果更差。肝功能指标异常与更易进展为重症/危重型肺炎、更需要机械通气支持和死亡率增加有关。此外，cTnI ≥1.5 ng/mL是预测肝酶升高COVID-19患者死亡的独立危险因素。因此，临床上有必要监测COVID-19患者的肝功能参数，并对肝功能障碍患者给予更多关注。

How to cite: Fangying Lu, Rong Chen, Kandi Xu, Jie Huang, Dexiang Yang, Tao Bai, et al. Liver dysfunction on admission worsens clinical manifestations and outcomes of coronavirus disease 2019. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023;3:181-187. doi: 10.1016/j.pccm.2023.08.004.

通信作者

周敏

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，主任医师，教授，博士生导师，中华医学会呼吸病学分会工作秘书、呼吸治疗学组副组长，中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员、政策委员会副主委，上海医学会呼吸病分会委员和慢阻肺学组副组长，上海市科委学科带头人，上海女医师协会肺部肿瘤专委会副主任委员。

过依

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科, 副主任医师，硕士生导师，中华医学会呼吸病学分会第十一届慢阻肺学组委员，中华医学会呼吸病学分会第十一届肺功能学组委员，中国老年医学会呼吸病学分会第一届肺功能学组委员，上海市医学会呼吸病学专科分会第十一届青年委员会委员，上海市医学会呼吸病学专科分会第十一届委员会 COPD学组成员，上海市医学会呼吸病学专科分会第十一届委员会肺功能学组成员，上海慢阻肺联盟委员，上海医学会呼吸病分会呼吸治疗学组副组长。

冯耘

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科, 副主任医师，硕士生导师，上海医学会呼吸分会重症学组副组长，上海医学会呼吸分会青年委员会委员兼秘书，全国老年医学会呼吸分会重症学组委员。

第一作者

芦方颖

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，博士研究生。

供稿：周敏；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原

本文转载自订阅号「呼吸与危重症医学英文版」

原链接戳：新冠肺炎患者入院肝功能异常与临床不良预后之间的关系

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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